【文章內(nèi)容簡介】 物僅限于非結(jié)合型 。 華法領(lǐng) 、保泰松 、 苯妥英等 ?藥物的代謝取決于肝酶附近的藥物濃度 ， 即游離藥物的濃度 。 ? 根據(jù)血漿蛋白結(jié)合率對藥物的影響 ， 低萃取率藥物可分為兩類： ? 1. 肝酶限制性 ， 血漿蛋白結(jié)合敏感的藥物 ? 此類藥物血漿蛋白結(jié)合率高 ， 改變血漿蛋白結(jié) 合率后 ， 可明顯影響藥物的消除 。 CLH= 適合此類藥物 。 苯妥英 、 甲磺丁尿 ? 2. 肝酶限制性 ， 血漿蛋白結(jié)合不敏感的藥物 ? 藥物與血漿蛋白結(jié)合率低，血漿蛋白結(jié)合率的改變，并不明顯影響藥物的消除。茶堿、氯霉素 肝血流量與藥物實際清除率之間的理論關(guān)系 1 實際肝清除率CL QL/CLint I: QLCLint 高萃取率藥物 II: QLCLint 低萃取率藥物 三、首過效應(yīng) (Firstpass metabolism) ? 1． 肝首過效應(yīng) ? 藥物－腸道吸收－肝門靜脈－肝血竇－肝靜脈－體循環(huán) ? 首過效應(yīng)取決于肝對藥物的清除率 。 ? 取決于 QL/CLint的比值 。 ? 當 QLCLint， 在曲線 II部分的末端 ， 肝實際清除率 ? CLH=CLint ? 當 QLCLint，在曲線 I部分，肝血流量明顯改變實 ? 際清除率。 ? 2. 腸粘膜首過效應(yīng) ? 藥物吸收在進入門脈之前 ， 已被部分消除 。異丙腎上腺素 、 多巴胺 、 氯丙嗪 ? 3. 肺首過效應(yīng) ? 支氣管粘膜內(nèi)有高濃度的兒茶酚胺－ O甲基轉(zhuǎn)移酶，吸入異丙腎上腺素時，藥物在進入肺之前，被甲基化。 四、環(huán)形過程 (cycle process) ? 普魯卡因胺，茶堿 ? 奎寧，哌替啶 ? ? 藥物 （ po） iv,im ? ? 腸 吸收 肝 體循環(huán) ? ? 部分排出 從膽汁中 ? 首過效應(yīng)的藥動學模型 K12 K21 隔室 1 （中央室） 隔室 2 （肝－門脈） K10 K20 iv/im po/ip K21K20, 藥物幾乎全部進入血循環(huán)，無首過效應(yīng)； K20K21, 藥物幾乎全部由肝內(nèi)萃取而消除，生物利用度為 0； K21≈K20, 藥物生物利用度在 100％與 0之間。 五、藥酶誘導(dǎo) (Enzyme induction ) ? 藥酶誘導(dǎo)劑類 誘導(dǎo) p450細胞色素酶系 ? 巴比妥類 p450b(p450IIA) ? 多環(huán)類 p448(p450I) ? 甾體類 p450p 藥酶誘導(dǎo)效應(yīng)的意義： ? 1． 加速藥物代謝 ， 降低藥效 ? 巴比妥類 苯巴比妥 、 華發(fā)令 、 雙香豆素等 ? 2． 使某些藥物轉(zhuǎn)化為毒性產(chǎn)物 ? a：芳香烴羥化酶的誘導(dǎo) （ AHH） ? 一些物質(zhì)在 AHH作用下 ， 轉(zhuǎn)為具有致癌性 。 ? b: 形成不穩(wěn)定的環(huán)氧化物 ， 增加毒性 ? 苯巴比妥 ―― 增強氟烷 、 撲熱息痛的肝毒性 ? 3． 疾病治療 ? 黃旦病人 ? 新生兒高膽紅素血癥 ? 氯霉素引起的灰嬰綜合癥 六、藥酶抑制 (Enzyme inhibition ) ? 對酶的抑制可分為： ：如 雙香豆素與苯妥英 ， 可競爭 ， 使 血藥濃度升高 。 ? ：如 氯霉素對微粒體酶非競爭抑制 ， ? 它抑制苯妥英 、 甲磺丁尿 、 氯磺丙脲等 。 ? 不提高本身的藥物濃度 。 ? 第 5章 遺傳藥理學 (Pharmacogentics) 一、藥物反應(yīng)和代謝差異與遺傳 ? 1． 種屬和種族的差異 ? 種屬的差異： ? 種族差異： ? 2. 遺傳因素與環(huán)境因素 ? 同一民族的個體之間藥物的反應(yīng)有明顯的差異 。 二、遺傳變異的基本控制 ? 從遺傳角度看 ， 遺傳變異的基本控制可分為單基因遺傳和多基因遺傳 . ? 1. 單基因遺傳 ? 由一對等位基因 (allele)變異而產(chǎn)生的遺傳改變 。 大多數(shù)藥物反應(yīng)的差異都受單基因調(diào)控 。 ? 單基因遺傳按孟德爾德的分離規(guī)律和自由組合規(guī)律傳遞 ， 可分成純合子和雜合子等不同的基因型 。 ? 顯性遺傳 (dominant inheritance)：顯性基因（ A） 控制的遺傳性狀在純合子 (AA)和雜合子 (Aa)中都能表現(xiàn)出來 。 ? 隱性遺傳 (recessive inheritance)：隱性基因（ a） 控制的遺傳性狀只在純合子 (aa)中才能表現(xiàn)出來 ， 而在雜合子不能表現(xiàn) 。 ? ? 不完全顯性遺傳 (inplete dominant inheritance)：雜合子德表現(xiàn)處于 (AA)和 (aa)之間 。 ? Aa Aa ? ? ? AA aA Aa aa ? 顯性遺傳 患者 患者 患者 正常 ? 隱性遺傳 正常 正常 正常 患者 ? 不完全顯性遺傳 正常 輕患 輕患 重患 ? ? 單基因遺傳的特點： ? 家族性強 ? 在人群中分布特點呈不連續(xù)的多峰曲線。如異煙肼 ? 單基因遺傳又可分為常染色體和性染色體遺傳 ? ⑴ 常染色體 （ autosomal heridity) ? a: 顯性遺傳 患者基因常為雜型 ， 病變有較大可變性 ， 有些基因子代可顯現(xiàn) ， 也可隔代重現(xiàn) 。 惡性高熱 、 耐香豆素遺傳缺陷 。 ? b: 隱性遺傳 純合子發(fā)病 ， 雜合子不發(fā)病 。 異奎胍羥化反應(yīng)的變異 、 乙?；鄳B(tài)性 、美多酚的氧化代謝缺陷 ? ? ⑵ 性染色體遺傳 （ 性聯(lián)遺傳 ,X聯(lián) ,Xlinked heridity） ? a: 顯性遺傳 女性獲得顯性基因機率高于男性一倍 ， 發(fā)病率較高 。 如 耐 VD3的遺傳缺陷 。 ? b: 隱性遺傳 由于男性只有一條 X染色體 （ Y染色體短小 ， 沒有相應(yīng)的等位基因 ） ， 所以男性發(fā)病率高于女性 ， 而女性常為有病基因的攜帶者 。 如色盲 ? 2. 多基因遺傳 ? 由位于一個或多個染色體上的二或二對以上的非等位基因共同決定遺傳特性 。 ? 多基因遺傳特點： ? ⑴ 每對基因的作用都較小 ， 多個基因的作用迭加后呈現(xiàn)明顯的后果； ? ⑵ 基因之間無顯性和隱性之分； ? ⑶ 數(shù)對基因排列組合較單基因遠為復(fù)雜 ， 易受環(huán)境因素的影響 ， 故表現(xiàn)千差萬別 。 ? ⑷ 人群分布呈正態(tài)分布 雖有家族性 ， 并不按孟德爾規(guī)律傳遞 . 三、藥物代謝的遺傳多樣性（對藥動學的影響） ? 1． 羥化反應(yīng)的遺傳變異 ? 異奎胍的 4位羥化反應(yīng) ? 正常代謝者 ， 尿中異奎胍與其代謝物比值 8，而遺傳性缺陷的慢反應(yīng)者 ， 比值 21。 此缺陷者 ， 歐洲人為 9％ ， 中國和日本人為 1％ 。 ? S－美芬妥因 （ MP） 羥化代謝的遺傳多態(tài)性 ? 美芬妥因與異奎胍雖然都具有羥化反應(yīng)，是由各自的 p450同工酶催化基因調(diào)控，但卻是完全獨立的兩個體系。 MP的遺傳缺陷慢代謝者，在中國人中比西方人高得多，所以更具要臨床意義。 ? 1． 乙?；磻?yīng)得遺傳變異 ? 快乙?；? ? 慢乙?；? ? 2． 琥珀膽堿水解作用得變異 ? 3． 乙醇脫氫酶及乙醛脫氫酶的多態(tài)性 四、藥物反應(yīng)的遺傳多樣性 ? 1． 紅細胞中葡萄糖－ 6－磷酸脫氫酶的遺傳缺陷 ? ? G GSH ? NADP 谷胱甘肽還原酶 ? G6P GSSH ? G6PD ? 6PG NADPH + 磷酸戊糖通路 高鐵血紅蛋白還原酶 + ? ? ? GSH :保護多種細胞蛋白質(zhì)及酶系中的 SH的氧化，從而穩(wěn)定細胞膜防止溶血。 ? ? + : 紅細胞穩(wěn)定性減少，脆性增加，出現(xiàn)急性溶血反應(yīng) ? 此缺陷為 X聯(lián)不完全顯性遺傳。 ? 2． 惡性體溫過高癥 ? 3． 急性間斷性卟啉沉積癥 ? 4． 耐香豆素遺傳缺陷 ? 5. 耐維生素 D的遺傳缺陷 第 9章 受體藥理學 ? 1. 受體學說 ? 占領(lǐng)學說 ? 速率學說 ? 誘導(dǎo)契合 ? 異位變構(gòu) ? ? ? ? 向上調(diào)節(jié) （ 增敏或超敏 ） ? 向下調(diào)節(jié) （ 耐受性 ） 5 受體密度與敏感性 ： f=DR/Rt=D/(D+KD) D=fKD/(1f) 設(shè) f＝ , D=KD 正常動物中受體占領(lǐng)率為 90％ ， f= D=()=9KD 在增敏動物中 ， Rt增加 40％ ， 所產(chǎn)生的生物反應(yīng)相同 。DR=,f= D=()= Rt增加 40％ ， 藥效增加 400％ ；產(chǎn)生相同藥效藥量僅需正常藥量的 1/5. 二、激動劑 1. KD D + R DR K1 K2 K1[D][R] = K2[DR] RT = [R] + [DR] R = [RT] –[DR] KD = [D][R] [DR] = [D]( [RT] –[DR]) [DR] = – [D] [D][RT] [DR] [DR] [RT] = [D] [D]+KD E Emax = [DR] [RT] = [D] [D]+KD K2 K1 = KD = [D][R] [DR] 當 E = 1 2 Emax 則 KD＝ [D] 2 . pD2 pD2 = lg( [Dmax/2] ) pD2 = lgKD = [D]max/2 親和力常數(shù) K = K1 K2 = 1 KD 3. 激動劑的量－效曲線 [C] 50 100 [KD] lg[C] 50 100 藥效 三、拮抗劑 1. 競爭性拮抗劑的強度 pA2 設(shè) D為激動劑配基， A為拮抗劑配基 [R] + [D] [DR] KD [R] + [A] [AR] KA KD = [R][D] [DR] KA = [R][A] [AR] RT = [R] + [DR] + [AR] [DR] [RT] = KA[D] KDKA + KD[A] + KA[D] = E Emax 當 [A] ＝ 0 時 [DR] [RT] ＝ [D] KD + [D] 在無拮抗劑存在下，產(chǎn)生相同反應(yīng)的激動劑濃度為 [D]0 在拮抗劑存在下，產(chǎn)生相同反應(yīng)的激動劑濃度為 [D]A [D]0 [D]0 + KD = KA[D]A KDKA + KD[A] + KA[D]A 兩側(cè)取倒數(shù) 1 ＋ KD [D]0 = 1 + [A]KD [D]AKA + KD [D]A KD [D]0 = KD [D]A ( [A] KA + 1) [D]A [D]0 = － 1 [A] KA 以 DR表示 [D]A [D]0 劑量比，以 [B]表示拮抗劑濃度， KB = K