【文章內容簡介】 藥物作用的起效和持續(xù)時間 活性強度，量效關系 有效劑量（ IC50或 ED50） 等 ? 結果是否支持擬定的適應證 /功能主治？ ? 作用機理研究能否確認？ ? 不能確認或有矛盾的試驗結果如何處理？ 主要藥效資料最終評價 主要內容 國內申報資料的基本要求 ? 對使用特殊溶媒未設對照不進行解釋 ? 藥效未反映量效關系或 時效關系 的原因 不分析 ? 陽性藥未顯示應有的療效的原因不清 ? 數據未進行統計學處理或選擇方法不妥 ? 藥物的特點未分析、總結 ? 結果缺乏專業(yè)分析、討論、評價 主要藥效 資料問題 主要內容 國內申報資料的基本要求 解釋 補做 非臨床概述 一般藥理學 （中 21/化 18） 試驗資料及文獻資料 主要內容 國內申報資料的基本要求 屬于安全性評價的一部分 進入臨床不可缺少的內容 側重觀察重要的三大系統 技術要求基本同藥效研究 一般藥理資料 主要內容 國內申報資料的基本要求 基本格式 主要內容 國內申報資料的基本要求 精 神 神 經 呼 吸 心 血 管 一般藥理資料 一般行為表現、自發(fā)活動 CNS興奮 或抑制 呼吸頻率節(jié)律、幅度 興奮或抑制 血壓 心率 心律 心電圖 其 他 系 統 根據 藥物 特點 各系統資料分別書寫 目的： 側重精神神經、呼吸、心血管系統； QTc間期延長 心臟損傷、潛在致死性 根據特點增加有關系統觀察 劑量設臵： 參考主要藥效（體外 /內） 給藥途徑： 擬臨床途徑或替代 給藥次數： 一般一次，中藥可提前 +多次 動物： 盡量用清醒動物 一般藥理資料 主要內容 國內申報資料的基本要求 ? 簡述動物或動物模型選擇依據 、 試驗方法 、 給藥 途徑 、 劑量和次數 、 觀察時間等 ? 評價藥物對精神神經 、 心血管 、 呼吸等系統主要 指標的影響 。 對發(fā)現的改變 、 藥效以外的藥理 作用詳細描述 。 側重安全性的評價 。 如可能 ， 結合毒理 、 藥代和其他研究 ， 對臨床研究設計 應注意的問題提出建議 一般藥理資料評價 主要內容 國內申報資料的基本要求 ? 對設臵較少的劑量組不做解釋 ? 劑量設臵過低、思路不清 ? 設臵觀察的時間理由未交代 ? 用替代途徑未說明理由 ? 未提供具體測試的數據 ? 麻醉動物出現某些指標的改變未解釋 ? 分析討論未注意某些指標的提示 一般藥理資料存在問題 主要內容 國內申報資料的基本要求 非臨床概述 動物藥代動力學 （中 28/化 27） 試驗資料及文獻資料 主要內容 國內申報資料的基本要求 了解藥物在體內的代謝和轉運過程 了解不同種屬動物之間的差異 解釋藥效和毒性的作用 為毒性試驗設計與結果分析提供依據 為臨床研究設計提供參數 評價有效 、 安全的重要組成部分之一 藥代研究目的 主要內容 國內申報資料的基本要求 ? 簡述試驗設計概況 、 動物 、 樣品收集方法和時間 、 分析 方法 、 藥物標記 、 穩(wěn)定性 、 給藥方案等； 逐項簡述以下試驗結果： 藥代參數：（以表格形式） 吸收：吸收的特點 分布：組織分布特點，注意靶器官的分布 代謝：主要代謝產物及其與藥效或毒性的關系 排泄：尿、糞及膽汁中的排泄 血漿蛋白結合率 其它研究（酶的誘導和抑制等） 藥代研究資料內容 主要內容 國內申報資料的基本要求 動物： ? 嚙齒類 、 非嚙齒類動物 ? 一種動物與藥效 、 毒性試驗一致 ? 盡量在清醒狀態(tài)下 ? 口服給藥不宜用兔等食草動物 藥代研究資料 主要內容 國內申報資料的基本要求 ?藥代動力學的數學模型 ?主要動力學參數：藥 時曲線、藥 時曲線下面積（ AUC）、 吸收速度（ Ka）、 最高血藥濃度（ Cmax）、 達峰時間（ Tmax）、 半衰期（ t1/2）、表觀分布容積（ V）、 總清除率（ CLs）、 消除速度（ Ke） 等 ?藥物體內吸收、分布、代謝和排泄 (ADME)特征 ?蛋白結合或藥物的相互影響 ?口服制劑 生物利用度研究 藥代研究資料 主要內容 國內申報資料的基本要求 生物樣品研究與分析的基本要求 靈敏度：至少能檢測出 3— 5個半衰期的血藥濃度 或能檢測出 Cmax 的 1/10— 1/20 濃度 專一性：內源性物質和代謝物不應干擾樣品測定 能證明所測藥物為原形藥或其代謝產物 精密度：日內和日間的變異系數 （ RSD〈 10%） 回收率：藥物的生物樣品回收率 70% 標準曲線：分別制備藥物在血、尿、糞、膽汁及組織勻 漿中的標準曲線，求出相關系數。 生物樣品的穩(wěn)定性：樣品的予處理、貯存、凍融影響等 內源性的藥物：注意內源性物質的干擾 藥代研究資料 主要內容 國內申報資料的基本要求 ?血漿蛋白結合率 藥物血漿蛋白結合程度 和量 效關系 至少設臵 3個濃度，每一濃度至少 3次試驗 ?藥物代謝的相互影響 探討藥物對藥物代謝酶的影響，如對細胞 色素 P450同工酶的誘導或抑制 多種藥物同時使用的藥物間相互作用 藥代研究資料 主要內容 國內申報資料的基本要求 評價應側重描述藥代動力學的體內特點 ? 吸收、分布、代謝和消除的特點 ? 尿、糞、膽汁的排泄情況； ? 蛋白結合的情況； ? 有無蓄積及蓄積部位與程度； ? 結合毒性或其它試驗，對有參考意義的參 數和靶器官等指標應詳述并作出科學評價 ? 對臨床研究方案設計提出建議 藥代研究資料 主要內容 國內申報資料的基本要求 ?動物選擇的依據 ?試驗劑量設計的思路 ?生物樣品保存、分析方法交待不清 ?分析方法的靈敏度和專一性未進行闡述 ?取樣點的設計理由 ?研究內容缺項 藥代資料問題 主要內容 國內申報資料的基本要求 申報資料的基本要求 毒理研究 毒理研究資料 ? 急性毒性 ? 長期毒性 ? 局部耐受性 ? 特殊毒性 主要內容 國內申報資料的基本要求 申報資料的基本要求 毒理研究 共性問題 毒理資料的共性問題 主要內容 國內申報資料的基本要求 ? 摘要 ? GLP的證明文件 ? 試驗方案設計思路 ? 申請或可以免做的理由 ? 藥物 工藝基本穩(wěn)定、批號、來源、配制與存放 化藥 ：原料、制劑 中藥 ：原料、制劑、提取物 共性問題 主要內容 國內申報資料的基本要求 ? 給藥情況 劑量、次數、間隔、途徑、方法 ? 動物情況 嚙齒、非嚙齒、動物選擇結合藥效試驗 選擇一種或單性別動物的理由 對照組、禁食情況 ? 觀察情況 指標、觀察期、毒性反應發(fā)展與轉歸、死亡動物數與原因、尸檢和組織病理學檢查 申報資料的基本要求 毒理研究 共性問題 主要內容 國內申報資料的基本要求 共性問題 非臨床概述 急性毒性 （中 22 /化 19 ） 試驗資料及文獻資料 主要內容 國內申報資料的基本要求 ?最大耐受量試驗資料 ?最大給藥量試驗資料 ?限量試驗資料 ?LD50試驗資料 申報資料的基本要求 毒理研究 急毒 主要內容 國內申報資料的基本要求 多用于毒性較小的藥物研究 動物： 小鼠 、 大鼠 、 犬等 動物數： 小動物 1020只；大動物 46只 雌 、 雄各半 。 符合統計要求 ？ 給藥途徑： 臨床給藥途徑 試驗對照： 觀察時間： 714天大體解剖 如有改變 病理 結果與評價： 描述動物單次大劑量給藥或在 24小時內接受多次大劑量給藥后 ， 在短期內出現的與藥物相關的毒性反應 ， 發(fā)生 、 發(fā)展過程 。 提供不引起動物死亡的最大劑量 申報資料的基本要求 毒理研究 急毒 最大耐受量試驗資料 主要內容 國內申報資料的基本要求 多用于中藥和毒性較小的其它藥物研究 具體要求可參照最大耐受量試驗 評價藥物以最高濃度和最大容積給藥的劑量 低毒藥物 ， 口服給藥： 5g（ 或 ml） /kg 動物數一般 ≥ 5只 ， 大鼠禁食一夜 ， 小鼠禁食 4－ 6小時 ， 觀察 14天 ， 如無死亡 ， 不必進行更高劑量 如動物在 5g/kg出現死亡 ， 可選擇較低劑量 申報資料的基本要求 毒理研究 急毒 最大給藥量試驗資料 限量試驗資料 主要內容 國內申報資料的基本要求 動物： 小鼠 、 大鼠等 一般 5組；每組 10只 雌 、 雄各半 。 試驗前禁食 給藥途徑： 臨床給藥途徑 試驗對照： 觀察時間： 14天 ， 大體解剖 如有改變 病理檢查 結果與評價： 描述動物出現與藥物相關的毒性反應 、 發(fā)生發(fā)展過程 。 列表計算 LD50值 ， 提供統計方法 。 提供動物單次給藥后引起 50％動物死亡的劑量 。 申報資料的基本要求 毒理研究 急毒 LD50試驗 主要內容 國內申報資料的基本要求 ?簡述動物 、 方法 、 途徑 、 劑量和次數 、 時間等 ?描述毒性癥狀表現 — 出現和恢復時間 、 無反應 劑量 、 劑量 毒性反應 、 致死劑量 ?有參考意義的指標如體重 、 食物消耗 、 血液 、 生 化指標 、 大體和顯微病理 數據 、 專業(yè)報告 ?評價試驗結果 （ 劑量－反應數值 、 死亡原因或毒 性反應 、 LD50值及統計方法 /最大耐受劑量 /最 大給藥劑量 /近似致死劑量 ） ， 確定或推測急性毒 性反應系統 、 靶器官 ， 并作出結論 急性毒性資料總結 主要內容 國內申報資料的基本要求 ?未