分子對接與藥物虛擬篩選(編輯修改稿)
2025-01-15 03:39 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 最初應(yīng)用于蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測，打分函數(shù)用統(tǒng)計力學(xué)的方法得自蛋白質(zhì)－配體的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，結(jié)合自由能用函數(shù)為分子間距離的平均能的加和來計算?；谥R的打分函數(shù)是一種比較有前途的方法 167。 包括 4個步驟：受體模型的建立；小分子庫的產(chǎn)生；計算機篩選和命中化合物的后處理。 第一步，受體模型的建立： 也可以通過和家族中同源蛋白的序列、結(jié)構(gòu)信息比較，同源模建而得 1）大分子結(jié)構(gòu)獲取 2）接著是 結(jié)合位點 的描述，選擇合適的配體結(jié)合口袋對分子對接至關(guān)重要 一種是直接從配體－受體復(fù)合物結(jié)構(gòu)中抽出； 選擇口袋有兩種方式： 如果沒有復(fù)合物結(jié)構(gòu)，則需要根據(jù)生物功能如結(jié)合、突變等實驗信息來手動選擇結(jié)合部位 第二步，建立小分子數(shù)據(jù)庫 二維結(jié)構(gòu)用結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)換程序如 CORINA、CONCORD實現(xiàn)三維結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)化。 建好的三維結(jié)構(gòu)加氫加電荷后，便可以用于對接程序。 第三步，對接和打分，這一步是虛擬篩選的核心步驟。 對接操作就是把每個小分子放到受體蛋白的配體結(jié)合位點，優(yōu)化配體構(gòu)像和位置，使之與受體有最佳的結(jié)合作用，給最佳結(jié)合構(gòu)象打分，對所有化合物根據(jù)打分排序，然后從化合物庫中挑出打分最高的小分子。 最后一步是命中化合物的后處理 通過計算分子的類藥性質(zhì) ADME/T (吸收 absorption、器官分布 distribution、體內(nèi)代謝 metabolism、排泄excretion 和毒性 toxicity)性質(zhì)的估算，排除那些不具有類藥性質(zhì)的分子。 可以利用一些經(jīng)驗規(guī)則如“五規(guī)則” 等，快速排除那些不適合進一步藥物開發(fā)的分子。 通過以上四步處理，大部分分子從化合物庫中剔除，形成一個合理大小的化合物庫，僅對這些適合成藥的化合物或購買、或合成、或分離得到，然后再進行實際的生物測試。 對接方法尚需解決的問題： ?分子的柔性 ?溶劑化效應(yīng) ?打分函數(shù) 167。 靶 標(biāo) 靶標(biāo)分類 靶標(biāo)結(jié)構(gòu) 小分子庫大小 所用方法 抑制劑活性 ?M 實驗數(shù)據(jù) AmpC ?lactamse Hydrolase Xray 200k NWU DOCK 26 Xray復(fù)合物 BCR－ ABL Kinase Xray 200k DOCK 25 細胞的抑制活性實驗 Anthrax EF Adenylyl cyclase Xray 200k NWU DOCK 20 酶動力學(xué)實驗 IMPDH Dehydrogrnase Xray 3500k FlexX 30 酶動力學(xué)實驗 Casein kinase II Kinase Homology 400k DOCK 抑制活性、構(gòu)效關(guān)系 K＋ 通道 Ion channel Homology 50k DOCK 10 細胞的抑制活性實驗 Thyroid homone receptor Nuclear receptor Homology 250k ICM 0． 75 抑制活性實驗 CDK2 Kinase Xray 50k LIDAEUS 2 Xray復(fù)合物 TGF?RK Kinase Xray 200k Catalyst 0． 005 Xray復(fù)合物 cyclophilin Immunophilin Xray Unity/FlexX 6 細胞的抑制活性實驗 tRNA guanine transglycoslase Xray 800k Unity/FlexX 酶動力學(xué)實驗
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