藥物分子設(shè)計(jì)論文(編輯修改稿)
2025-03-12 02:49 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 鍵合載體基團(tuán)；原藥與載體見的連接鍵應(yīng)是化學(xué)穩(wěn)定的，在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用能釋放出原藥；前藥應(yīng)易合成和純化；前藥和裂解掉的載體分子應(yīng)無生物活性，無毒副作用 [4]。 適宜衍生化的功能基及衍生化物 醇羥基或酚羥基可衍生成酯或醚；羧基可衍生成酯或酰胺；氨基（包括胺、藥物分子設(shè)計(jì)綜述 3 酰胺和亞胺）可衍生成烷氧羰 等 應(yīng)用與舉例 前藥原理只要應(yīng)用有：提高生物利用度；增加水溶性；延長藥物的作用時間；克服藥物首 過效應(yīng)；消除藥物的不良臭味；改善藥物在特定靶器官的釋放等。 若原藥分子中含有羥基，羧基或磷酸基，會因極性強(qiáng)或帶有電荷而難以吸收。應(yīng)用前藥原理設(shè)計(jì)合成原藥相應(yīng)的酯可改善該藥物的脂 /水分配系數(shù)，有利于腸道吸收或克服首過效應(yīng)，提高生物利用度。 阿地弗韋是抗乙肝和 HIV 病毒藥物，它的作用環(huán)節(jié)是抑制病毒的逆轉(zhuǎn)錄酶。由于分子中含有游離的帶有電荷的磷酸基而不利于吸收，制成雙新戊酰氧甲基酯前藥后，增加了脂溶性，提高了生物利用度。 科學(xué)評價藥物應(yīng)從兩方面來進(jìn)行即藥效和毒性，通常用藥物治療指數(shù) (TI)來表 示藥效與毒性關(guān)系： TI=LD50/ED50，藥物的毒性涉及很多因素 ，有的屬于藥物本 身 的 固 有 毒 性 ， 更 多 的 是 與 它 體 內(nèi) 的 代 謝 產(chǎn) 物 有 關(guān) 。T(D)=Ti+T(Di…Dn)+T(Mi…Mn)+T(Ii…In) ，藥物的這些毒性可能帶來很大的毒副作用使其應(yīng)用的危險性增加。 軟藥是指一類本身要治療效用或生物活性的化學(xué)實(shí)體，當(dāng)在體內(nèi)呈現(xiàn)藥效并達(dá)到治療目的后，按預(yù)料的代謝途徑和可控的代謝速率代謝，轉(zhuǎn)變成無毒、無活性的代謝 物。軟藥設(shè)計(jì)可顯著的提高用藥的安全性，降低原藥存在的或是在體內(nèi)代謝物存在的較高的毒性，是藥物設(shè)計(jì)的又一經(jīng)典方法。軟藥通常是在局部呈現(xiàn)藥理作用，若分布或擴(kuò)散到其他部位時，會迅速代謝失活，從而避免出現(xiàn)不良反應(yīng)和毒性，其所發(fā)生的失活過程是單一的低能量和高容量的酶促反應(yīng)。 藥物分子設(shè)計(jì)綜述 4 軟藥設(shè)計(jì)的基本原則 易代謝的部分處于分子的 非關(guān)鍵部位即非藥效團(tuán)；易代謝部分能被酶水解但分子骨架是穩(wěn)定的；易代謝部分的代謝是藥物失活的主要或是唯一途徑；通過易代謝部分附近的立體和電性因素，控制可預(yù)測的代謝速率；代謝產(chǎn)物無毒，低毒或沒有明 顯的生物活性；代謝過程不產(chǎn)生高度反應(yīng)活性的中間體。 軟藥設(shè)計(jì)策略方案 與舉例 只在局部呈現(xiàn)所需的藥理作用而無全身性作用，為此要求軟藥的內(nèi)在活性、水溶性 脂溶性、組織分布、蛋白結(jié)合率和代謝失活速率等有適宜的配置。軟藥在體內(nèi)代謝的制藥酶系是水解酶，其中酯酶由于廣泛分布于體內(nèi)，多被應(yīng)用為軟藥設(shè)計(jì)的靶標(biāo)（導(dǎo)致軟藥失活的酶蛋白）。 （ 1） 基于無活性代謝物的軟藥：將已知的藥物或無活性的代謝物為先導(dǎo)物，經(jīng)化學(xué)修飾或轉(zhuǎn)變?nèi)珉娮拥扰朋w替換，設(shè)計(jì)的新化合物具有活性，但經(jīng)一步代謝變成無活性物質(zhì)。 雌激素軟藥設(shè)計(jì)：雌二醇的 16 位含有羧基時，無雌激素活性，但酯化后具有雌激素活性，給藥后在體內(nèi)很快便被酯酶水解失活。 （ 2） 基于活性代謝物的軟藥：許多藥物可發(fā)生多步氧化代謝，生成的中間體和產(chǎn)物與原藥有相似的生物活性，往往可從中選擇具有活性的。對于多個活性代謝物（中間體），如果活性和藥動學(xué)條件許可的話，通常用選用最高氧化態(tài)的活性代謝物作為軟藥，這樣有活性的最高氧化態(tài)代謝物可只需一步反應(yīng)便生成無活性的最終代謝物，盡可能的減少中間體的生成從而降低在體內(nèi)的毒性。 丁呋洛爾為非選擇性 β 受體拮抗劑，分子中的乙基可氧
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