【文章內(nèi)容簡介】 ㈠.二苯并氮雜（艸卓）類丙米嗪 2CH2取代得到，也是去甲腎上腺素重攝取抑制劑㈡二苯并環(huán)庚二烯類多塞平。，導(dǎo)致形成兩個幾何異構(gòu)體：E（trans，反式）和Z（cis，順式）。多塞平是以85：15 的E 和Z 的異構(gòu)體混合物 和NE 的重攝取抑制劑，ZN去甲基代謝物比E 代謝物更有活性。阿米替林1. 具雙苯并稠環(huán)共軛體系，且側(cè)鏈含有叔胺結(jié)構(gòu)，對日光較敏感，易被氧化，需避光保存。，毒性低于阿米替林。瑞波西?。▽ζ渌窠?jīng)遞質(zhì)和受體親和力很小，耐受性好，副作用少） 個手性碳，S,S（+）異構(gòu)體抗抑郁活性是R,R異構(gòu)體的二倍。主要被代謝成O去乙基瑞波西?、?羥色胺（5HT）重攝取抑制劑氯西汀，對人體5羥色胺重吸收轉(zhuǎn)運蛋白顯示相似的親和力。但選擇性抑制活性，S 異構(gòu)體是R 的100 倍，而R 異構(gòu)體是長效抑制劑。 去甲氟西汀有活性，但S（去甲氟西汀活性比R（+）代謝產(chǎn)物強（二）氟伏沙明 的親和力和選擇性是關(guān)鍵的。，產(chǎn)生藥理學(xué)無效的Z（順）異構(gòu)體。氟伏沙明溶液應(yīng)該隔絕陽光，防止療效損失。舍曲林，市售S，S（+）異構(gòu)體。其它3 個異構(gòu)體作用較弱。 去甲舍曲林作用減弱（四）文拉法辛。停藥時需慢慢減量，以降低發(fā)生停藥反應(yīng)的可能性，活性和功能和文拉法新等價（優(yōu)先對5HT 重攝取的親和力和對NE 及多巴胺重攝取的微弱抑制）。（五） 西酞普蘭和艾司西酞普蘭，外消旋體上市。S 異構(gòu)體阻斷5HT 的重攝取。，生成代謝產(chǎn)物N去甲基西酞普蘭，效能約為西酞普蘭的50%。：N去甲基西酞普蘭，N去二甲基西酞普蘭。 異構(gòu)體，且R 異構(gòu)體對S 異構(gòu)體具有拮抗作用（六）鹽酸帕羅西汀，用（3S，4R）（－）構(gòu)體。，代謝產(chǎn)物無活性。 歲以下兒童禁用。癲癇癥，肝、腎功能不全患者和哺乳期婦女慎用。與大多數(shù)抗抑郁藥一樣，㈢單胺氧化酶（MAO）抑制劑嗎氯貝胺，含嗎啉，特異性單胺氧化酶A（MAOA）的可逆性抑制劑，用于治療精神抑郁癥。四、新發(fā)展的抗抑郁藥（共同特點是雙重抑制劑）度洛西汀 和NE 雙重重攝取抑制劑，治療各種抑郁。：N 去甲基（有活性），4 位、5 位和6 位分別羥基化，4羥基度洛西汀與其有相似的藥理活性米氮平（艸卓）類，（將苯環(huán)替換成吡啶環(huán)），具有雙重作用機制，是外消旋體，對映異構(gòu)體的活性有差異。S比R對突觸后α2 受體的結(jié)合力強，而R比S對5HT3受體的抑制強第十二章神經(jīng)退行性疾病治療藥一、酰胺類中樞興奮藥吡拉西坦五元環(huán)的內(nèi)酰胺，r氨基丁酸衍生物促進乙酰膽堿合成茴拉西坦代謝產(chǎn)物N茴香酰GABA，促智作用二、乙酰膽堿酯酶抑制劑（一）鹽酸多奈哌齊結(jié)構(gòu)：是哌啶衍生物；機制及作用：強效可逆性非競爭性乙酰膽堿酯酶抑制劑， 長效的老年癡呆對癥治療藥物；代謝：多種代謝過程，其中6O脫甲基衍生物在體外的活性與多奈哌齊相同。（二）石杉堿甲生物堿類天然的石杉堿甲為左旋體，酶抑制活性為其對映體的35 倍。改善腦功能，老年癡呆， 還可治療重癥肌無力（四）氫溴酸加蘭他敏生物堿，4 個環(huán)；主要用于輕至中度的老年癡呆、小兒麻痹后遺癥，肌肉萎縮及重癥肌無力等。三、N甲基D谷氨酸受體拮抗劑抗腦缺血、抗癡呆、抗帕金森病、抗癲癇、麻醉及鎮(zhèn)痛藥鹽酸美金剛是非競爭性的NMDA 受體拮抗劑，對各種癡呆癥均有療效。代謝轉(zhuǎn)化成兩種極性代謝物6羥基（說明：講義寫6羥基， 正確應(yīng)為4羥基，這里未修改）美金剛和1亞硝基1脫氨基美金剛。產(chǎn)物活性很低。其他（一） 長春西汀長春西汀為腦血管擴張藥，能抑制磷酸二酯酶活性；代謝產(chǎn)物為類似長春西汀藥效的阿樸長春胺酸，濃度高于原型藥。（二）相配倍他司汀吡啶類，鹼性，成鹽；活性代謝產(chǎn)物是N去甲倍他司汀；為類組胺藥物，產(chǎn)生抗過敏作用，具有擴張毛細血管、改善微循環(huán)作用。第十三章鎮(zhèn)痛藥μ受體激動劑成癮性大，κ受體激動劑基本無成癮性一、 作用于阿片受體嗎啡1.（1）具部分氫化菲母核， 5 個環(huán)稠合；（2） 含有5 個手性碳（ 5R，6S，9R，13S，14R ）；（3）鎮(zhèn)痛活性與立體結(jié)構(gòu)嚴格相關(guān)， 左旋體有活性。）3 位是具有弱酸性的酚羥基，17 位是堿性的N甲基叔胺，嗎啡具有酸堿兩性（2）光照下即能被空氣氧化變質(zhì)（苯酚3OH）酸性條件穩(wěn)定，充氮氣、抗氧劑（亞硫酸氫鈉）。（3）酸性脫水并分子重排，生成阿撲嗎啡（4）嗎啡生物堿特有的呈色反應(yīng)：Marquis 反應(yīng)：甲醛硫酸，紫色；Frōh(huán)de 反應(yīng)： 鉬硫酸→ 紫色→蘭色、綠色。：（1）兩個羥基結(jié)合反應(yīng)為其主要代謝途徑。3 位結(jié)合產(chǎn)物活性低。（2）6 位羥基發(fā)生葡糖醛酸結(jié)合，且結(jié)合物活性高。（3）發(fā)生N脫甲基反應(yīng)，去甲嗎啡鎮(zhèn)痛作用強，還有鎮(zhèn)靜作用（二）半合成鹽酸羥考酮（1）嗎啡3 位甲基化（可待因），6 位羥基氧化成酮，7 位雙鍵氫化。（2）阿片受體純激動劑。（3）鎮(zhèn)痛，還可以抗焦慮、止咳和鎮(zhèn)靜。無極量限制，作用時間長。鹽酸納絡(luò)酮（1） 17 位烯丙基，成為阿片受體的純拮抗劑；（2）主要用作嗎啡過量的解毒劑。,14亞乙基橋衍生物（考綱無代表藥）（三）合成酒石酸布托啡諾（1）17 位N環(huán)丁甲基取代，14 位引入羥基；（2）為阿片樣激動劑或拮抗劑（對μ受體起拮抗作用， 對κ受體起激動而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用）。成癮性小；（3）需密閉保存，注射液要避光。（考綱無代表藥）嗎啡喃除去C 環(huán)（如噴他左辛，為κ受體激動劑，是第一個非麻醉性鎮(zhèn)痛藥，無成癮性）3. 哌啶類（1） 鹽酸哌替啶① 哌啶甲酸乙酯，與一般酯鍵不同，空問位阻大，水溶液短時間煮沸不至于被水解。遇光變質(zhì)，避光保存② N 脫甲基，生成無作用的去甲基哌替啶，去甲基哌替啶體內(nèi)消除很慢，易蓄積產(chǎn)生中樞毒性，引發(fā)癲癇，不用于慢性疼痛的治療。（2） 枸櫞酸芬太尼①結(jié)構(gòu)含哌啶基，N苯基。②親脂性高，易通過血腦屏障，起效快，作用強，作用時間短，重復(fù)給藥易造成蓄積并引起毒性。③因親脂性高，可成透皮給藥系統(tǒng)。阿芬太尼1. 含四氮唑，鎮(zhèn)痛比嗎啡強，時間短，2. 代謝，N去氧化各O去烴基，無作用（3） 瑞芬太尼哌啶丙酸甲酯3. 氨基酮類1）鹽酸美沙酮①類似哌啶環(huán)的構(gòu)象，與哌替啶構(gòu)象相似，具有鎮(zhèn)痛作用，左旋強，用消旋體④μ受體激動劑，但成癮性發(fā)生較慢，作用時間長，戒斷癥狀較輕，常用作海洛因等成癮造成的戒斷⑤ 副作用：可導(dǎo)致罕見的心臟QT 間期延長和尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速。2）右丙氧芬①是美沙酮的類似物，酯的結(jié)構(gòu)。②為弱的μ阿片受體激動劑， 成癮性小。③ 兩個手性碳，右旋體鎮(zhèn)痛，左丙氧芬無鎮(zhèn)痛作用，是有效鎮(zhèn)咳藥。其他合成類1. 鹽酸布桂嗪（1）環(huán)己烷上甲氧基苯基和二甲氨基甲基呈反式。（2） 2 個手性碳，用其外消旋體：（ ＋）曲馬多主要抑制5HT（5羥色胺）重攝取，同時為弱μ受體激動劑；（－）曲馬多是去甲腎上腺素重攝取抑制劑（阻斷疼痛的傳導(dǎo)），（3）代謝生成O去甲基曲馬多，對μ、δ、κ受體親和力增加，鎮(zhèn)痛作用為曲馬多的2～4 倍，幾無成癮性（三點模型）阿片受體有三種類型， μ 、δ、κ。μ受體鎮(zhèn)痛活性最強，成癮性最強，κ受體鎮(zhèn)痛活性介于前兩者之間。第十四章影響膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)的藥物一、生物堿類膽堿受體激動劑毛果蕓香堿，內(nèi)酯和咪唑2.（1）咪唑環(huán)N1 和N3 顯堿性（2）遇光易變質(zhì)。（3）內(nèi)酯環(huán)不穩(wěn)定，堿性下被水解開環(huán)，生成無活性的毛果蕓香酸鈉鹽而溶解。（內(nèi)酯3，4 位） ，右旋體在堿性條件下，其C3 位發(fā)生差向異構(gòu)化，生成無活性的異毛果蕓香堿。二、膽堿酯類膽堿受體激動劑氯貝膽堿，極易溶于水，S 異構(gòu)體的活性高于R 異構(gòu)體。 受體激動劑，對胃腸道和膀胱平滑肌的選擇性較高，用于手術(shù)后腹脹、尿潴留以及其它胃腸道或膀胱功能異常。第二節(jié)乙酰膽堿酯酶抑制劑① 治療重癥肌無力，青光眼② 老年癡呆癥（一、可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑溴新斯的明，季銨陽離子部分、芳環(huán)部分及氨基甲酸酯部分，故口服劑量遠大于注射劑量。酯水解產(chǎn)物溴化3羥基苯基三甲銨。，治療重癥肌無力、術(shù)后腹脹及尿潴留。二、乙酰膽堿酯酶復(fù)活劑碘解磷定。吡啶甲醛肟有三種異構(gòu)體，其中2吡啶甲醛肟季銨鹽最有效，中、重度中毒時必須合并應(yīng)用阿托品。在體內(nèi)迅速被分解，維持作用時間短，根據(jù)病情須反復(fù)第三節(jié)M 膽堿受體拮抗劑（一）硫酸阿托品②莨菪醇有3 個手性碳，但CCC5 內(nèi)消旋不產(chǎn)生旋光。③莨菪酸1 個手性碳，天然來源S 構(gòu)型，提取時消旋化④天然左旋體活性強，但毒性更大，臨床用消旋體，阿托品為外消旋體（二）氫溴酸東莨菪堿,7 位有一氧環(huán)，脂溶性增強，易進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，中樞作用最強。遇稀堿易發(fā)生消旋化。、預(yù)防和控制暈動癥、震顫麻痹、內(nèi)臟平滑肌痙攣、感染性休克和有機磷酸酯中毒等（三）氫溴酸山莨菪堿，合成消旋體（6542），難于透過血腦屏障，中樞作用很弱。、解痙（四）丁溴東莨菪堿（N 丁基），難以進入中樞，成為外周抗膽堿藥。對中樞作用弱，用于解痙（胃、膽、腎）（五）噻托溴銨，并將其托品酸改造為二噻酚羥基乙酸，用于可逆性氣道阻塞的維持治療和慢性阻塞性肺疾病。干粉吸入本品從肺吸收（六）異丙托溴銨阿托品季銨化得到，不能進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，松弛支氣管平滑肌作用較強二、合成的M 膽堿受體拮抗劑溴丙胺太林一、去極化型肌肉松弛藥氯琥珀膽堿，固體穩(wěn)定，堿性條件下易被水解，生成兩分子氯化膽堿與一分子琥珀酸，持續(xù)時間短，生成膽堿和琥珀酸二、非去極化型肌肉松弛藥按結(jié)構(gòu)分為異喹啉類和甾烷類第一類：四氫異喹啉類（一）苯橫順阿曲庫銨，異喹啉類， 消除反應(yīng)，比較安全的肌松藥。 個手性中心，以1Rcis，1’R cis 異構(gòu)體（即順阿曲庫銨）的活性最強。（二）多庫氯銨（四氫異喹啉類雙季銨結(jié)構(gòu)，起效稍慢，維持長（三）米庫氯銨雙季銨結(jié)構(gòu)，起效快，維持短，為短效藥物二、甾烷類N受體拮抗劑泮庫溴銨，水溶液呈右旋，無雄激素作用，蓄積引起麻痹延長，輕度心悸和血壓升高一、α受體激動劑代表藥（一）重酒石酸去甲腎上腺素（共性），苯環(huán)上酚羥基遇光或空氣易被氧化變質(zhì)（共性），為R 構(gòu)型，具左旋性，左旋體的藥效大。加熱3min 或與濃硫酸共熱2h，均發(fā)生消旋化（β碳原子的消旋化是兒茶酚胺類藥物共性），避免加熱，防止消旋化（二）腎上腺素，氨基氮上有甲基取代，易氧化2. 一個手性碳（R 構(gòu)型左旋體）3. 左旋體，放置會外消旋化，注意pH，抗休克、哮喘（三）重酒石酸間羥胺,4二羥基苯乙胺，兩個手性碳，升壓效果比去甲腎上腺素稍弱，加強心臟收縮，抗休克（四）鹽酸麻（偽）黃素苯異丙胺類，4 個光學(xué)異構(gòu)體，麻黃堿左旋體活性最強，偽麻黃堿右旋體二、β受體激動劑（一）鹽酸多巴胺，易氧化變色。與腎上腺素主要的結(jié)構(gòu)區(qū)別是缺少了β OH，沒有手性碳。，體內(nèi)合成去甲及腎上腺素的前體（單胺氧化酶和兒茶酚氧甲基轉(zhuǎn)移酶），口服無效。極性大，不產(chǎn)生中樞作用，只能發(fā)揮外周作用。4. 用作抗休克藥（二）鹽酸多巴酚丁胺，1 個手性碳，兩個異構(gòu)體，均β1 受體激動劑2. S 左旋體激動α1 受體，R 右旋體拮抗α1 受體，故用消旋體， α效應(yīng)相互抵消，以減少不良反應(yīng)。主要呈現(xiàn)β1 效應(yīng)， 受體激動劑，治療心力衰竭、心肌梗死所致的心源性休克及術(shù)后低血壓。（三）鹽酸異丙腎上腺素，易氧化（制劑加抗氧劑、避金屬離子、避光），N 上異丙氨基 個手性碳，左旋體活性大于右旋體，現(xiàn)用外消旋體。3只激動β 受體，治療支氣管哮喘（四）沙丁胺醇 上叔丁氨基， β2 腎上腺素受體激動劑 個手性碳，兩個光學(xué)異構(gòu)體，是外消旋體，其R 左旋體對β2 受體的親和力較大，S 右旋體代謝較慢、肺氣腫患者的支氣管痙攣等。對心臟毒性較小。也可防止先兆流產(chǎn)。（五）沙美特羅1在側(cè)鏈氮上有一長鏈親脂性取