【文章內(nèi)容簡介】 喉刺激、口腔真菌感染等）。第二節(jié) 抗膽堿藥一．膽堿能受體拮抗劑(Anticholinergics)隨著藥物研究的發(fā)展，近年來膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)在人類氣道調(diào)節(jié)中的作用受到廣泛關(guān)注，膽堿能受體拮抗劑的地位逐漸上升，是ATS和ERS的COPD指南中推薦的首選用藥，并推薦長期規(guī)律使用。研究表明，抗膽堿藥不僅能有效舒張支氣管，抑制氣道黏液分泌，還有抑制炎癥反應(yīng)和氣道重塑的作用 。迷走神經(jīng)張力是COPD氣流受限的唯一可逆成分，因此，抗膽堿藥在COPD治療中具有重要地位。【作用機(jī)制】抗膽堿藥作用于煙堿(N)和毒蕈堿(M)兩大類受體，支氣管和肺組織中主要是M受體。目前共有五種人類膽堿能受體亞型基因確定，即MMMM4和M5，其中M1 、M2 、M3存在于人類肺臟、各受體的生理和藥理學(xué)功能較為明確。M1受體存在于肺臟副交感神經(jīng)節(jié)、大部分氣道黏膜下腺體和肺泡壁；M2受體在人類肺臟中數(shù)量較少，主要存在于乙酰膽堿節(jié)后神經(jīng)突觸前膜，其次為呼吸道平滑肌和交感神經(jīng)，在節(jié)后神經(jīng)的主要功能是自身負(fù)反饋?zhàn)饔?，以減少乙酰膽堿的進(jìn)一步釋放；M3受體廣泛分布于肺臟，主要存在于氣道平滑肌和黏膜腺體中，與乙酰膽堿結(jié)合引起氣道收縮，是氣道收縮的主要因素?？鼓憠A藥通過與乙酰膽堿或M受體激動(dòng)劑競爭M受體而發(fā)揮競爭性拮抗作用?？鼓憠A藥阻斷M受體后通過抑制細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)的轉(zhuǎn)化提高環(huán)磷酸腺苷(cAMP)的活性來降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，從而松弛氣道平滑肌，舒張支氣管，抑制氣道腺體的黏液分泌?？鼓憠A藥的氣道舒張作用不管對健康人還是氣道阻塞性疾病患者都比較明顯，對中央氣道和外周氣道均有作用，但由于迷走神經(jīng)及M受體的分布隨氣道口徑變小而降低，抗膽堿藥對大氣道的作用強(qiáng)于對周圍小氣道的作用?！静涣挤磻?yīng)】僅少數(shù)人出現(xiàn)口干、咽部刺激感、惡心和咳嗽。對阿托品類藥物過敏者應(yīng)避免使用，青光眼和前列腺肥大患者宜慎用?！究鼓憠A藥的種類】目前臨床用于COPD治療的抗膽堿藥主要有異丙托溴銨(ipratropiumbromide)，氧托溴銨(OXitmpiumbromide)和噻托溴銨(tiotropium bromide)，且都以吸入為主。這3種藥物都是合成的季銨類M受體阻滯劑，作用持續(xù)時(shí)間比其前體阿托品長，由于全身吸收少、不易通過血腦屏障，因而全身不良反應(yīng)也較少。即使大劑量也不影響青光眼的眼內(nèi)壓和瞳孔大小，不影響?zhàn)ひ豪w毛清除率，不改變痰量和痰液黏稠度，用于COPD的治療安全可靠。還有一些長效M3 受體高選擇性抗膽堿藥尚在臨床試驗(yàn)階段?！境Ｓ盟幬锖喗椤?．異丙托溴銨（Ipratropium bromide）：商品名為愛全樂（Atrovent），Boehringer Ingelheim公司生產(chǎn)。異丙托溴銨是目前臨床上使用最廣泛的季銨類抗膽堿藥，吸入后5 min左右起效，30~ 60 min達(dá)峰值，持續(xù)4~6 h。吸入后，約10％ 進(jìn)入肺內(nèi)，極少部分被吸收進(jìn)入血循環(huán)和血漿白蛋白及一酸性糖蛋白結(jié)合，然后被水解滅活， h；大部分滯留于口腔及上呼吸道，然后咽入胃內(nèi)，以原型自消化道排出。由于對M受體亞型無選擇性，其與M 受體結(jié)合后可促使突觸前乙酰膽堿釋放，因而會(huì)削弱拮抗M 受體的支氣管舒張作用。大量臨床研究表明，異丙托溴銨能明顯改善COPD患者的肺功能、運(yùn)動(dòng)耐量、呼吸困難、睡眠及生活質(zhì)量。異丙托溴銨有MDI氣霧劑和霧化溶液2種劑型，MDI 40~80 ug//次或霧化吸入500 ug/次，每日3~4次，即可維持持久的支氣管擴(kuò)張作用。由于本品是季銨結(jié)構(gòu)，非脂溶性，難以被粘膜吸收，不通過血腦屏障；吸入后特異性地作用于呼吸道，血藥濃度極低，~2倍，而副作用卻大大減少如口干、口苦、震顫、排尿困難等，青光眼、阿托品過敏者禁用。2．異丙托溴銨+硫酸沙丁胺醇：商品名為可必特（Combivent），Boehringer生產(chǎn)。M受體分布在大、中氣道,而β2受體分布在終末小氣道，膽堿能受體拮抗劑與β2受體拮抗劑有協(xié)同作用，聯(lián)合用藥的效果明顯優(yōu)于各自單用，而不增加副作用。，含異丙托溴銨 。肥厚性梗阻性心肌病、快速心律失常、對本品過敏者禁用。3．噻托溴銨（Tiotropium）：噻托溴銨是一種新的長效季銨類抗膽堿藥，商品名為思力華（Spiriva），Boehringer生產(chǎn)。體外試驗(yàn)證實(shí)，噻托溴銨與氣管上的M1 、M2 、M3 受體結(jié)合后，與M2 受體最先分離，與M3 受體結(jié)合持續(xù)時(shí)間最長，因而被認(rèn)為是M3 受體選擇性阻滯劑。其結(jié)構(gòu)類似于異丙托溴銨，但有如下特點(diǎn)：① 噻托溴銨選擇性結(jié)合M1 、M3受體，尤其是M3受體，結(jié)合試驗(yàn)顯示其作用強(qiáng)度是異丙托溴銨的6~20倍；② 噻托溴銨與受體結(jié)合后的離解半衰期(dissociationhalf~life)分別為M3受體(177。)h，M1受體(177。)h，M2受體(177。)h，噻托溴銨與M1和M3受體的解離時(shí)間較異丙托溴銨長100倍。單次使用后， 90~120分鐘達(dá)到最大效應(yīng)，對肺功能的改善作用可延續(xù)24小時(shí)以上，故只需每天給藥1次，而且避免了M2受體阻斷后可能導(dǎo)致的部分患者支氣管反常收縮；③噻托溴銨能顯著減少COPD急性加重的頻率；④ 噻托溴銨有效劑量為9~36ug ，每日1次，每日低于36ug是安全的；⑤干粉吸人型噻托溴銨的藥物肺部沉積率很高，達(dá)42％ ，并且不受使用者肺功能的影響；⑥噻托溴銨不良反應(yīng)很少，與異丙托溴銨相似，僅口干的發(fā)生率略高。因此，噻托溴銨有成為COPD長期維持治療中首選藥物的趨勢。第三節(jié) 茶堿類茶堿用于治療哮喘和慢性阻塞性肺疾病(刪除中文、括號 因?yàn)榍懊鏄?biāo)注COPD)已有70余年的歷史，而且至今仍然是治療氣道疾病最常用的藥物之一。但由于其頻發(fā)的不良反應(yīng)和相對較低的治療作用，在多數(shù)發(fā)達(dá)國家，茶堿只作為一種三線用藥，一般僅用于治療那些病情難以控制的患者。但是隨著對COPD發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步研究及茶堿作用機(jī)制的深入探討，以及茶堿緩釋、控釋劑型的開發(fā)，選擇性磷酸二酯酶(PDE)抑制劑的研究，使茶堿在COPD治療中的地位有所提高?！舅幚碜饔眉白饔脵C(jī)制】一、支氣管擴(kuò)張作用 茶堿的支氣管擴(kuò)張作用是通過多個(gè)環(huán)節(jié)而產(chǎn)生作用的。1．抑制PDE 茶堿能非選擇性地抑制PDE活性，PDE能降解細(xì)胞內(nèi)環(huán)核苷酸，不同細(xì)胞中PDE表達(dá)為不同形式的同功酶。茶堿通過抑制PDEPDE4。減慢cAMP的水解速度，抑制PDE5，減慢cGMP的水解速度，從而提高細(xì)胞內(nèi)cAMP和cGMP的水平，升高cAMP/cGMP比值，使氣道平滑肌松弛，常規(guī)劑量的茶堿最多只能使組織中20％的PDE活性受到抑制。2．刺激內(nèi)源性兒茶酚胺的釋放 應(yīng)用茶堿后，血中腎上腺素、去甲腎上腺素、心率、血壓、血糖、游離脂肪酸、胰島素均呈劑量依賴性增高。茶堿可促進(jìn)腎上腺髓質(zhì)分泌腎上腺素，但血漿濃度的增加太少，不能解釋其支氣管擴(kuò)張效應(yīng)，且只有在靜脈給藥時(shí)方可見此效應(yīng)。3．對Ca2+的調(diào)節(jié):茶堿能抑制細(xì)胞內(nèi)鈣的釋放和鈣在平滑肌細(xì)胞內(nèi)的重新分布，導(dǎo)致鈣激活的鉀通道激活，細(xì)胞內(nèi)鈣濃度及鈣對刺激劑的敏感性降低，從而舒張支氣管平滑肌。4．其它 茶堿還具有抑制前列腺素，抑制肥大細(xì)胞釋放介質(zhì)，增強(qiáng)β受體激動(dòng)劑活性等作用。二、肺外作用 實(shí)驗(yàn)顯示吸入茶堿治療無效，吸入用藥療效差可能與茶堿在氣道缺乏潴留有關(guān)，也提示茶堿有肺外的作用。茶堿能改善COPD患者的紅細(xì)胞增多癥，Teantes等研究發(fā)現(xiàn)茶堿能降低COPD患者外周血中紅細(xì)胞數(shù)量，與未接受茶堿治療者比較，接受茶堿治療1年(每日8 mg/kg)的COPD患者血紅蛋白值明顯降低，但血中促紅細(xì)胞生成素?zé)o明顯改變，體外培養(yǎng)研究發(fā)現(xiàn)，茶堿呈濃度依賴性地抑制紅細(xì)胞的生長；電生理研究表明氨茶堿可使RR間期明顯縮短，竇房結(jié)恢復(fù)時(shí)間(SNRT)和竇房結(jié)傳導(dǎo)時(shí)間(SACT)明顯改善，AH間期有一定改善，而H間期及HV間期無改善，因此茶堿對竇性心動(dòng)過緩伴竇性停搏及竇房阻滯、緩慢心室率性房顫、各種程度的希氏束以上阻滯以及AV阻滯等均有良好療效；另一個(gè)有爭議的作用是茶堿對呼吸肌的作用，茶堿能興奮呼吸中樞，增強(qiáng)膈肌收縮力，增加膈肌血流，減輕膈肌疲勞；茶堿通過促進(jìn)纖毛擺動(dòng)，增加氣道上皮對水的轉(zhuǎn)運(yùn)提高黏液纖毛清除功能，其機(jī)制可能跟茶堿的PDE抑制作用，cAMP的增加有關(guān)；此外，茶堿尚有強(qiáng)心利尿，擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，降低肺血管張力，減少肺血管滲出等多方面的作用。三、抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用 越來越多的證據(jù)顯示茶堿具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，此作用通常在茶堿血漿濃度10mg/L時(shí)顯現(xiàn)。研究表明，茶堿能減少COPD病人誘導(dǎo)痰中炎性細(xì)胞總數(shù)和中性粒細(xì)胞比例，使IL~8水平和中性粒細(xì)胞趨化性降低，提示低劑量茶堿可能具有抗炎作用；另一個(gè)安慰劑對照的實(shí)驗(yàn)顯示，COPD病人應(yīng)用4周的低劑量茶堿，髓過氧化物酶及中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶顯著降低。茶堿的抗炎作用與PDE抑制和腺苷受體拮抗作用無關(guān)，低劑量茶堿能直接激活組蛋白去乙?；?HDAC)活性，提高糖皮質(zhì)激素的抗炎效應(yīng)，抑制炎癥因子的表達(dá)。具體機(jī)制歸納如下。 茶堿是弱的、非選擇性PDE抑制劑，可導(dǎo)致細(xì)胞間環(huán)磷酸腺苷和環(huán)磷酸鳥苷濃度的升高，此作用在較高血漿濃度顯現(xiàn)。治療劑量茶堿對PDE抑制很小，人肺提取物中PDE僅有5~10％被治療劑量的茶堿抑制。 治療劑量茶堿是強(qiáng)效腺苷受體拮抗劑，它抑制Al、A2受體，對A3受體的作用很少。腺苷促進(jìn)A2b腺苷受體mRNA的表達(dá)，而且這種促進(jìn)作用與氣流阻塞的程度相關(guān)，而A2a腺苷受體mRNA的表達(dá)正常，茶堿抑制A2b腺苷受體mRNA的表達(dá)，而對A2a腺苷受體mRNA的表達(dá)無影響，提示茶堿通過抑制A2b腺苷受體mRNA而拮抗腺苷的作用。3．釋放白細(xì)胞介素(IL10) IL10有廣泛抗炎作用，有證據(jù)表明COPD中ILl0的分泌減少，茶堿能增加IL10的釋放，這一作用可能與PDE抑制有關(guān)。低劑量茶堿無此作用。4．抑制核因子KB(NFKB)的轉(zhuǎn)錄 茶堿阻止前炎癥轉(zhuǎn)錄子NFKB易位入核，可使COPD中炎癥基因的表達(dá)明顯減少，通過抑制IKBa蛋白降解，激活的NFKB的核轉(zhuǎn)錄被抑制。但此作用出現(xiàn)在較高濃度，可能通過抑制PDE而發(fā)揮作用。5．對激酶的作用 茶堿直接抑制磷酸肌醇3激酶，相對弱地抑制磷酸肌醇3激酶γ亞型，此亞型與中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的趨化反應(yīng)有關(guān)，很顯著地抑制磷酸肌醇3激酶γ亞型，與氧化應(yīng)激有關(guān)。6．誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡 茶堿可減少嗜酸性粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞凋亡，從而減輕慢性炎癥反應(yīng)，這與抗凋亡蛋白BcL2有關(guān)。通過拮抗腺苷A2a受體介導(dǎo)中性粒細(xì)胞凋亡，通過PDE抑制介導(dǎo)T淋巴細(xì)胞的凋亡。7．激活HDAC DNA核組蛋白乙?；c炎癥基因的激活和轉(zhuǎn)錄有關(guān)，受HDAC的調(diào)節(jié)，乳動(dòng)物的HDAC有11種不同的亞型，I型包括HDACl，2，3，8和11，集中在細(xì)胞核內(nèi)，Ⅱ型包括HDACA，5，6，7，9，和10，穿梭于胞核和胞漿之間。研究發(fā)現(xiàn)，COPD急性加重期患者誘導(dǎo)痰中巨噬細(xì)胞以及外周肺組織、氣道上皮細(xì)胞NFKB的活性明顯升高，而在COPD患者的肺泡巨噬細(xì)胞、支氣管及外周肺組織HDAC的活性顯著減少，導(dǎo)致NFKB的增高，介導(dǎo)炎癥基因的表達(dá)。氧化應(yīng)激降低HDAC活性，是導(dǎo)致COPD患者激素不敏感的原因。氧化應(yīng)激導(dǎo)致HDAC2酪氨酸殘余的過氧化亞硝酸鹽形成和硝基化，損傷HDAC的功能和使其蛋白酶體毀壞。低劑量茶堿通過對HDAC的直接作用能夠逆轉(zhuǎn)氧化應(yīng)激所致的激素抵抗，研究發(fā)現(xiàn)茶堿單用有弱的抗炎作用，并可顯著增強(qiáng)糖皮質(zhì)激素的抗炎作用，使糖皮質(zhì)激素的抗炎作用增強(qiáng)1001000倍，兩者通過不同途徑起作用，茶堿直接激活HDAC，而糖皮質(zhì)激素不直接激活HDAC，而是募集HDAC到激活的炎癥基因的轉(zhuǎn)錄位點(diǎn)，使組蛋白去乙?；瑥亩种蒲装Y基因轉(zhuǎn)錄?！舅幋鷦?dòng)力學(xué)】茶堿吸收后迅速分布至全身，血藥濃度達(dá)峰時(shí)間為60~120 分鐘，注射后1 h血漿和組織間的濃度則達(dá)到平衡，其藥物利用度為75％~80％ ，茶堿的半衰期個(gè)體間差別很大，約181~571分鐘不等，成人平均為312177。84分鐘。由于茶堿具有相對恒定的分布容積，所以不同的血漿濃度則可反映茶堿清除率的差異。茶堿絕大部分經(jīng)肝臟生物轉(zhuǎn)化與清除，僅10％~l5％ 以原型藥排出體外，故腎功能減退時(shí)幾乎無需調(diào)整劑量，因茶堿的水平主要取決于清除率的多少而定，所以臨床應(yīng)用時(shí)必須了解影響茶堿清除率的有關(guān)因素。主要為：(1)使清除率增高的因素，年齡1歲~16歲，吸煙，低碳水化合物，高蛋白飲食，誘導(dǎo)酶藥物(苯妥英鈉、利福平、異煙肼、苯巴比妥、卡馬西平、七烯類抗真菌藥)。(2)使清除率降低的因素，如肝硬化、低氧血癥、高碳酸血癥、心腎功能不全、病毒感染、老年人或新生兒、肥胖、高碳水化合物、低蛋白飲食、抑制酶藥物、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、氟喹諾酮類藥物、西咪替丁、普萘洛爾、口服避孕藥?！九R床作用及不良反應(yīng)】茶堿在治療哮喘時(shí)具有以下作用：(1)控制夜間發(fā)作性哮喘性抑制夜間中性粒細(xì)胞的滲出，及凌晨嗜酸性粒細(xì)胞的滲出。(2)補(bǔ)充糖皮質(zhì)激素的抗炎效果，對于大劑量糖皮質(zhì)激素不能控制的哮喘，茶堿治療效果理想。(3)持續(xù)發(fā)作性哮喘。(4)和β2 受體激動(dòng)劑有協(xié)同作用。(5)可直接舒張痙攣的呼吸道平滑肌。由