【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 喉刺激、口腔真菌感染等）。第二節(jié) 抗膽堿藥一．膽堿能受體拮抗劑(Anticholinergics)隨著藥物研究的發(fā)展，近年來(lái)膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)在人類氣道調(diào)節(jié)中的作用受到廣泛關(guān)注，膽堿能受體拮抗劑的地位逐漸上升，是ATS和ERS的COPD指南中推薦的首選用藥，并推薦長(zhǎng)期規(guī)律使用。研究表明，抗膽堿藥不僅能有效舒張支氣管，抑制氣道黏液分泌，還有抑制炎癥反應(yīng)和氣道重塑的作用 。迷走神經(jīng)張力是COPD氣流受限的唯一可逆成分，因此，抗膽堿藥在COPD治療中具有重要地位?！咀饔脵C(jī)制】抗膽堿藥作用于煙堿(N)和毒蕈堿(M)兩大類受體，支氣管和肺組織中主要是M受體。目前共有五種人類膽堿能受體亞型基因確定，即MMMM4和M5，其中M1 、M2 、M3存在于人類肺臟、各受體的生理和藥理學(xué)功能較為明確。M1受體存在于肺臟副交感神經(jīng)節(jié)、大部分氣道黏膜下腺體和肺泡壁；M2受體在人類肺臟中數(shù)量較少，主要存在于乙酰膽堿節(jié)后神經(jīng)突觸前膜，其次為呼吸道平滑肌和交感神經(jīng)，在節(jié)后神經(jīng)的主要功能是自身負(fù)反饋?zhàn)饔茫詼p少乙酰膽堿的進(jìn)一步釋放；M3受體廣泛分布于肺臟，主要存在于氣道平滑肌和黏膜腺體中，與乙酰膽堿結(jié)合引起氣道收縮，是氣道收縮的主要因素?？鼓憠A藥通過(guò)與乙酰膽堿或M受體激動(dòng)劑競(jìng)爭(zhēng)M受體而發(fā)揮競(jìng)爭(zhēng)性拮抗作用?？鼓憠A藥阻斷M受體后通過(guò)抑制細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷(cGMP)的轉(zhuǎn)化提高環(huán)磷酸腺苷(cAMP)的活性來(lái)降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，從而松弛氣道平滑肌，舒張支氣管，抑制氣道腺體的黏液分泌。抗膽堿藥的氣道舒張作用不管對(duì)健康人還是氣道阻塞性疾病患者都比較明顯，對(duì)中央氣道和外周氣道均有作用，但由于迷走神經(jīng)及M受體的分布隨氣道口徑變小而降低，抗膽堿藥對(duì)大氣道的作用強(qiáng)于對(duì)周圍小氣道的作用?！静涣挤磻?yīng)】?jī)H少數(shù)人出現(xiàn)口干、咽部刺激感、惡心和咳嗽。對(duì)阿托品類藥物過(guò)敏者應(yīng)避免使用，青光眼和前列腺肥大患者宜慎用?！究鼓憠A藥的種類】目前臨床用于COPD治療的抗膽堿藥主要有異丙托溴銨(ipratropiumbromide)，氧托溴銨(OXitmpiumbromide)和噻托溴銨(tiotropium bromide)，且都以吸入為主。這3種藥物都是合成的季銨類M受體阻滯劑，作用持續(xù)時(shí)間比其前體阿托品長(zhǎng)，由于全身吸收少、不易通過(guò)血腦屏障，因而全身不良反應(yīng)也較少。即使大劑量也不影響青光眼的眼內(nèi)壓和瞳孔大小，不影響?zhàn)ひ豪w毛清除率，不改變痰量和痰液黏稠度，用于COPD的治療安全可靠。還有一些長(zhǎng)效M3 受體高選擇性抗膽堿藥尚在臨床試驗(yàn)階段?！境Ｓ盟幬锖?jiǎn)介】1．異丙托溴銨（Ipratropium bromide）：商品名為愛(ài)全樂(lè)（Atrovent），Boehringer Ingelheim公司生產(chǎn)。異丙托溴銨是目前臨床上使用最廣泛的季銨類抗膽堿藥，吸入后5 min左右起效，30~ 60 min達(dá)峰值，持續(xù)4~6 h。吸入后，約10％ 進(jìn)入肺內(nèi)，極少部分被吸收進(jìn)入血循環(huán)和血漿白蛋白及一酸性糖蛋白結(jié)合，然后被水解滅活， h；大部分滯留于口腔及上呼吸道，然后咽入胃內(nèi)，以原型自消化道排出。由于對(duì)M受體亞型無(wú)選擇性，其與M 受體結(jié)合后可促使突觸前乙酰膽堿釋放，因而會(huì)削弱拮抗M 受體的支氣管舒張作用。大量臨床研究表明，異丙托溴銨能明顯改善COPD患者的肺功能、運(yùn)動(dòng)耐量、呼吸困難、睡眠及生活質(zhì)量。異丙托溴銨有MDI氣霧劑和霧化溶液2種劑型，MDI 40~80 ug//次或霧化吸入500 ug/次，每日3~4次，即可維持持久的支氣管擴(kuò)張作用。由于本品是季銨結(jié)構(gòu)，非脂溶性，難以被粘膜吸收，不通過(guò)血腦屏障；吸入后特異性地作用于呼吸道，血藥濃度極低，~2倍，而副作用卻大大減少如口干、口苦、震顫、排尿困難等，青光眼、阿托品過(guò)敏者禁用。2．異丙托溴銨+硫酸沙丁胺醇：商品名為可必特（Combivent），Boehringer生產(chǎn)。M受體分布在大、中氣道,而β2受體分布在終末小氣道，膽堿能受體拮抗劑與β2受體拮抗劑有協(xié)同作用，聯(lián)合用藥的效果明顯優(yōu)于各自單用，而不增加副作用。，含異丙托溴銨 。肥厚性梗阻性心肌病、快速心律失常、對(duì)本品過(guò)敏者禁用。3．噻托溴銨（Tiotropium）：噻托溴銨是一種新的長(zhǎng)效季銨類抗膽堿藥，商品名為思力華（Spiriva），Boehringer生產(chǎn)。體外試驗(yàn)證實(shí)，噻托溴銨與氣管上的M1 、M2 、M3 受體結(jié)合后，與M2 受體最先分離，與M3 受體結(jié)合持續(xù)時(shí)間最長(zhǎng)，因而被認(rèn)為是M3 受體選擇性阻滯劑。其結(jié)構(gòu)類似于異丙托溴銨，但有如下特點(diǎn)：① 噻托溴銨選擇性結(jié)合M1 、M3受體，尤其是M3受體，結(jié)合試驗(yàn)顯示其作用強(qiáng)度是異丙托溴銨的6~20倍；② 噻托溴銨與受體結(jié)合后的離解半衰期(dissociationhalf~life)分別為M3受體(177。)h，M1受體(177。)h，M2受體(177。)h，噻托溴銨與M1和M3受體的解離時(shí)間較異丙托溴銨長(zhǎng)100倍。單次使用后， 90~120分鐘達(dá)到最大效應(yīng)，對(duì)肺功能的改善作用可延續(xù)24小時(shí)以上，故只需每天給藥1次，而且避免了M2受體阻斷后可能導(dǎo)致的部分患者支氣管反常收縮；③噻托溴銨能顯著減少COPD急性加重的頻率；④ 噻托溴銨有效劑量為9~36ug ，每日1次，每日低于36ug是安全的；⑤干粉吸人型噻托溴銨的藥物肺部沉積率很高，達(dá)42％ ，并且不受使用者肺功能的影響；⑥噻托溴銨不良反應(yīng)很少，與異丙托溴銨相似，僅口干的發(fā)生率略高。因此，噻托溴銨有成為COPD長(zhǎng)期維持治療中首選藥物的趨勢(shì)。第三節(jié) 茶堿類茶堿用于治療哮喘和慢性阻塞性肺疾病(刪除中文、括號(hào) 因?yàn)榍懊鏄?biāo)注COPD)已有70余年的歷史，而且至今仍然是治療氣道疾病最常用的藥物之一。但由于其頻發(fā)的不良反應(yīng)和相對(duì)較低的治療作用，在多數(shù)發(fā)達(dá)國(guó)家，茶堿只作為一種三線用藥，一般僅用于治療那些病情難以控制的患者。但是隨著對(duì)COPD發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步研究及茶堿作用機(jī)制的深入探討，以及茶堿緩釋、控釋劑型的開(kāi)發(fā)，選擇性磷酸二酯酶(PDE)抑制劑的研究，使茶堿在COPD治療中的地位有所提高?！舅幚碜饔眉白饔脵C(jī)制】一、支氣管擴(kuò)張作用 茶堿的支氣管擴(kuò)張作用是通過(guò)多個(gè)環(huán)節(jié)而產(chǎn)生作用的。1．抑制PDE 茶堿能非選擇性地抑制PDE活性，PDE能降解細(xì)胞內(nèi)環(huán)核苷酸，不同細(xì)胞中PDE表達(dá)為不同形式的同功酶。茶堿通過(guò)抑制PDEPDE4。減慢cAMP的水解速度，抑制PDE5，減慢cGMP的水解速度，從而提高細(xì)胞內(nèi)cAMP和cGMP的水平，升高cAMP/cGMP比值，使氣道平滑肌松弛，常規(guī)劑量的茶堿最多只能使組織中20％的PDE活性受到抑制。2．刺激內(nèi)源性兒茶酚胺的釋放 應(yīng)用茶堿后，血中腎上腺素、去甲腎上腺素、心率、血壓、血糖、游離脂肪酸、胰島素均呈劑量依賴性增高。茶堿可促進(jìn)腎上腺髓質(zhì)分泌腎上腺素，但血漿濃度的增加太少，不能解釋其支氣管擴(kuò)張效應(yīng)，且只有在靜脈給藥時(shí)方可見(jiàn)此效應(yīng)。3．對(duì)Ca2+的調(diào)節(jié):茶堿能抑制細(xì)胞內(nèi)鈣的釋放和鈣在平滑肌細(xì)胞內(nèi)的重新分布，導(dǎo)致鈣激活的鉀通道激活，細(xì)胞內(nèi)鈣濃度及鈣對(duì)刺激劑的敏感性降低，從而舒張支氣管平滑肌。4．其它 茶堿還具有抑制前列腺素，抑制肥大細(xì)胞釋放介質(zhì)，增強(qiáng)β受體激動(dòng)劑活性等作用。二、肺外作用 實(shí)驗(yàn)顯示吸入茶堿治療無(wú)效，吸入用藥療效差可能與茶堿在氣道缺乏潴留有關(guān)，也提示茶堿有肺外的作用。茶堿能改善COPD患者的紅細(xì)胞增多癥，Teantes等研究發(fā)現(xiàn)茶堿能降低COPD患者外周血中紅細(xì)胞數(shù)量，與未接受茶堿治療者比較，接受茶堿治療1年(每日8 mg/kg)的COPD患者血紅蛋白值明顯降低，但血中促紅細(xì)胞生成素?zé)o明顯改變，體外培養(yǎng)研究發(fā)現(xiàn)，茶堿呈濃度依賴性地抑制紅細(xì)胞的生長(zhǎng)；電生理研究表明氨茶堿可使RR間期明顯縮短，竇房結(jié)恢復(fù)時(shí)間(SNRT)和竇房結(jié)傳導(dǎo)時(shí)間(SACT)明顯改善，AH間期有一定改善，而H間期及HV間期無(wú)改善，因此茶堿對(duì)竇性心動(dòng)過(guò)緩伴竇性停搏及竇房阻滯、緩慢心室率性房顫、各種程度的希氏束以上阻滯以及AV阻滯等均有良好療效；另一個(gè)有爭(zhēng)議的作用是茶堿對(duì)呼吸肌的作用，茶堿能興奮呼吸中樞，增強(qiáng)膈肌收縮力，增加膈肌血流，減輕膈肌疲勞；茶堿通過(guò)促進(jìn)纖毛擺動(dòng)，增加氣道上皮對(duì)水的轉(zhuǎn)運(yùn)提高黏液纖毛清除功能，其機(jī)制可能跟茶堿的PDE抑制作用，cAMP的增加有關(guān)；此外，茶堿尚有強(qiáng)心利尿，擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，降低肺血管張力，減少肺血管滲出等多方面的作用。三、抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用 越來(lái)越多的證據(jù)顯示茶堿具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，此作用通常在茶堿血漿濃度10mg/L時(shí)顯現(xiàn)。研究表明，茶堿能減少COPD病人誘導(dǎo)痰中炎性細(xì)胞總數(shù)和中性粒細(xì)胞比例，使IL~8水平和中性粒細(xì)胞趨化性降低，提示低劑量茶堿可能具有抗炎作用；另一個(gè)安慰劑對(duì)照的實(shí)驗(yàn)顯示，COPD病人應(yīng)用4周的低劑量茶堿，髓過(guò)氧化物酶及中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶顯著降低。茶堿的抗炎作用與PDE抑制和腺苷受體拮抗作用無(wú)關(guān)，低劑量茶堿能直接激活組蛋白去乙?；?HDAC)活性，提高糖皮質(zhì)激素的抗炎效應(yīng)，抑制炎癥因子的表達(dá)。具體機(jī)制歸納如下。 茶堿是弱的、非選擇性PDE抑制劑，可導(dǎo)致細(xì)胞間環(huán)磷酸腺苷和環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷濃度的升高，此作用在較高血漿濃度顯現(xiàn)。治療劑量茶堿對(duì)PDE抑制很小，人肺提取物中PDE僅有5~10％被治療劑量的茶堿抑制。 治療劑量茶堿是強(qiáng)效腺苷受體拮抗劑，它抑制Al、A2受體，對(duì)A3受體的作用很少。腺苷促進(jìn)A2b腺苷受體mRNA的表達(dá)，而且這種促進(jìn)作用與氣流阻塞的程度相關(guān)，而A2a腺苷受體mRNA的表達(dá)正常，茶堿抑制A2b腺苷受體mRNA的表達(dá)，而對(duì)A2a腺苷受體mRNA的表達(dá)無(wú)影響，提示茶堿通過(guò)抑制A2b腺苷受體mRNA而拮抗腺苷的作用。3．釋放白細(xì)胞介素(IL10) IL10有廣泛抗炎作用，有證據(jù)表明COPD中ILl0的分泌減少，茶堿能增加IL10的釋放，這一作用可能與PDE抑制有關(guān)。低劑量茶堿無(wú)此作用。4．抑制核因子KB(NFKB)的轉(zhuǎn)錄 茶堿阻止前炎癥轉(zhuǎn)錄子NFKB易位入核，可使COPD中炎癥基因的表達(dá)明顯減少，通過(guò)抑制IKBa蛋白降解，激活的NFKB的核轉(zhuǎn)錄被抑制。但此作用出現(xiàn)在較高濃度，可能通過(guò)抑制PDE而發(fā)揮作用。5．對(duì)激酶的作用 茶堿直接抑制磷酸肌醇3激酶，相對(duì)弱地抑制磷酸肌醇3激酶γ亞型，此亞型與中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的趨化反應(yīng)有關(guān)，很顯著地抑制磷酸肌醇3激酶γ亞型，與氧化應(yīng)激有關(guān)。6．誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡 茶堿可減少嗜酸性粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞凋亡，從而減輕慢性炎癥反應(yīng)，這與抗凋亡蛋白BcL2有關(guān)。通過(guò)拮抗腺苷A2a受體介導(dǎo)中性粒細(xì)胞凋亡，通過(guò)PDE抑制介導(dǎo)T淋巴細(xì)胞的凋亡。7．激活HDAC DNA核組蛋白乙?；c炎癥基因的激活和轉(zhuǎn)錄有關(guān)，受HDAC的調(diào)節(jié)，乳動(dòng)物的HDAC有11種不同的亞型，I型包括HDACl，2，3，8和11，集中在細(xì)胞核內(nèi)，Ⅱ型包括HDACA，5，6，7，9，和10，穿梭于胞核和胞漿之間。研究發(fā)現(xiàn)，COPD急性加重期患者誘導(dǎo)痰中巨噬細(xì)胞以及外周肺組織、氣道上皮細(xì)胞NFKB的活性明顯升高，而在COPD患者的肺泡巨噬細(xì)胞、支氣管及外周肺組織HDAC的活性顯著減少，導(dǎo)致NFKB的增高，介導(dǎo)炎癥基因的表達(dá)。氧化應(yīng)激降低HDAC活性，是導(dǎo)致COPD患者激素不敏感的原因。氧化應(yīng)激導(dǎo)致HDAC2酪氨酸殘余的過(guò)氧化亞硝酸鹽形成和硝基化，損傷HDAC的功能和使其蛋白酶體毀壞。低劑量茶堿通過(guò)對(duì)HDAC的直接作用能夠逆轉(zhuǎn)氧化應(yīng)激所致的激素抵抗，研究發(fā)現(xiàn)茶堿單用有弱的抗炎作用，并可顯著增強(qiáng)糖皮質(zhì)激素的抗炎作用，使糖皮質(zhì)激素的抗炎作用增強(qiáng)1001000倍，兩者通過(guò)不同途徑起作用，茶堿直接激活HDAC，而糖皮質(zhì)激素不直接激活HDAC，而是募集HDAC到激活的炎癥基因的轉(zhuǎn)錄位點(diǎn)，使組蛋白去乙?；?，從而抑制炎癥基因轉(zhuǎn)錄?！舅幋鷦?dòng)力學(xué)】茶堿吸收后迅速分布至全身，血藥濃度達(dá)峰時(shí)間為60~120 分鐘，注射后1 h血漿和組織間的濃度則達(dá)到平衡，其藥物利用度為75％~80％ ，茶堿的半衰期個(gè)體間差別很大，約181~571分鐘不等，成人平均為312177。84分鐘。由于茶堿具有相對(duì)恒定的分布容積，所以不同的血漿濃度則可反映茶堿清除率的差異。茶堿絕大部分經(jīng)肝臟生物轉(zhuǎn)化與清除，僅10％~l5％ 以原型藥排出體外，故腎功能減退時(shí)幾乎無(wú)需調(diào)整劑量，因茶堿的水平主要取決于清除率的多少而定，所以臨床應(yīng)用時(shí)必須了解影響茶堿清除率的有關(guān)因素。主要為：(1)使清除率增高的因素，年齡1歲~16歲，吸煙，低碳水化合物，高蛋白飲食，誘導(dǎo)酶藥物(苯妥英鈉、利福平、異煙肼、苯巴比妥、卡馬西平、七烯類抗真菌藥)。(2)使清除率降低的因素，如肝硬化、低氧血癥、高碳酸血癥、心腎功能不全、病毒感染、老年人或新生兒、肥胖、高碳水化合物、低蛋白飲食、抑制酶藥物、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、氟喹諾酮類藥物、西咪替丁、普萘洛爾、口服避孕藥?！九R床作用及不良反應(yīng)】茶堿在治療哮喘時(shí)具有以下作用：(1)控制夜間發(fā)作性哮喘性抑制夜間中性粒細(xì)胞的滲出，及凌晨嗜酸性粒細(xì)胞的滲出。(2)補(bǔ)充糖皮質(zhì)激素的抗炎效果，對(duì)于大劑量糖皮質(zhì)激素不能控制的哮喘，茶堿治療效果理想。(3)持續(xù)發(fā)作性哮喘。(4)和β2 受體激動(dòng)劑有協(xié)同作用。(5)可直接舒張痙攣的呼吸道平滑肌。由