支氣管哮喘的發(fā)病機制(編輯修改稿)
2024-09-01 07:22 本頁面
【文章內容簡介】 topy)來說，PAF如同抗原，它促使EOS在肺內和皮膚中選擇性聚集，EOS本身富含PAF，它們又可能吸引更多的EOS，從而形成一種周而復始的持續(xù)炎癥反應潛勢。PAF還是一種強力的氣道微血管滲漏誘導物。4．內皮素（ET）內皮素是80年代末期發(fā)現(xiàn)的一種多肽類活性物質，隨后又發(fā)現(xiàn)了人類的支氣管上皮細胞、肺泡上皮細胞和肺內的血管內皮細胞均可合成大量的內皮素，并證實了肺組織內的內皮素含量為最高。目前研究最多的是ET1。其在支氣管哮喘的發(fā)病中具有促氣道平滑肌痙攣和致炎的效應。有研究示：支氣管哮喘發(fā)作時的支氣管肺泡灌洗液中ET水平明顯高于哮喘緩解期和正常人。目前認為ET是支氣管哮喘發(fā)病機制中的重要介質。五）龐大的細胞因子和黏附分子網(wǎng)絡系統(tǒng) 細胞因子是由細胞分泌的具有生物活性的小分子蛋白物質的統(tǒng)稱，包括IL、干擾素（IFN）、集落刺激因子（CSF）、TNF、生長因子（growth factors）、趨化因子（chemokines）等6大類。每一類又有包含許多種細胞因子。6大類中3040種細胞因子參與哮喘的發(fā)病機制，包括IL1∽IL13（其中IL8亦稱中性粒細胞趨化因子）、IL16（亦稱淋巴細胞趨化因子）、IL1IFNγ、TNFα、GMCSF、TGFβTGFβFGFIGFPDGF、EGF、NGF（神經(jīng)生長因子）及RANTES（由正常T細胞表達和分泌、細胞激活后生成減少的趨化因子）、Eotaxin（嗜酸性粒細胞趨化蛋白）、MIP1α（巨噬細胞炎性蛋白1a）和MCP（單核細胞趨化蛋白）等趨化因子。最新發(fā)現(xiàn)，一種新的趨化因子趨化素樣因子1（chemokinelike factor 1，CKLF1）可能在哮喘發(fā)病機制中起著重要的作用。黏附分子是眾多介導細胞間或細胞與細胞外基質間相互接觸和結合分子的統(tǒng)稱，包括免疫球蛋白超家族（如細胞間粘附分子ICAM1；血管細胞間黏附分子VCAM1），整合素超家族（包括βββ3整合素亞族，其中淋巴細胞抗原1即LFA1屬于β2整合素亞族）、選擇素超家族、鈣粘蛋白超家族等幾類，黏附分子能加速各種白細胞在毛細支氣管壁的粘附及遷徒，導致炎癥細胞在氣道內聚集。與哮喘相關的黏附分子包括ICAMVCAM1和LFA1等。六）氣道炎癥產生的途徑IgE介導T淋巴細胞依賴的炎癥途徑 在機體初次接觸抗原后，通過抗原遞呈細胞（樹突狀細胞和巨噬細胞）將抗原遞呈于T淋巴細胞，在Th2調控下通過作用于B淋巴細胞分泌特異性IgE，當同一抗原再次刺激，產生大量IgE，與FCεRI受體（位于肥大細胞、嗜堿粒細胞和嗜酸粒細胞表面）和FCεⅡ受體（位于巨噬細胞、血小板表面）并與抗原通過橋聯(lián)方式結合，激活所附著的上述細胞，釋放炎癥介質，產生炎癥反應。非IgE介導T淋巴細胞依賴的炎癥途徑 當機體致敏后再接觸相同抗原時，T淋巴細胞激活，一方面輔助B淋巴細胞產生IgE，另一方面通過分泌和釋放細胞因子參與哮喘的炎癥反應。激活的T淋巴細胞產生ILILILILIL1GMCSF等參與氣道各種炎癥細胞的募集和激活。細胞因子網(wǎng)絡的形成及其作用 哮喘氣道炎癥反應涉及到炎癥細胞、炎癥介質和細胞因子的相互作用。細胞間的相互作用是維持這種炎癥的重要基礎。這種復雜的細胞因子網(wǎng)絡，通過增強或誘導細胞間的作用或控制細胞對炎癥介質的反應，實現(xiàn)細胞特異性和選擇性地移到炎癥反應部位。許多細胞因子在哮喘的氣道炎癥中起重要作用，尤其是IL5可能在控制嗜酸粒細胞介導的氣道炎癥反應中起核心作用，IL4在B細胞合成IgE的調節(jié)過程中其關鍵作用。但由于細胞因子網(wǎng)絡錯綜復雜，而網(wǎng)絡的“啟動子”至今尚未能確定，因此進一步從細胞水平和分子水平研究細胞因子作用的調節(jié)機制，將對哮喘的防治起到重大推動作用。粘附分子和趨化因子 在炎癥反應過程中，抗原的激發(fā)可使肥大細胞和TH2細胞激活，釋放可溶性介質，這些介質刺激內皮細胞表達細胞表面的粘附分子，進而使白細胞通過滾動移行至靶組織，然后是可逆性粘附及白細胞激活，穿過內皮細胞，在此過程中不同種的粘附分子和趨化因子分別在特定時間參與。七）氣道炎癥和氣道高反應性 AHR指氣道對多種刺激因素如過敏原、理化因素、運動和藥物等呈現(xiàn)高度敏感狀態(tài)，在一定程度上反映了氣道炎癥的嚴重性，但AHR并不等于哮喘。氣道炎癥引起AHR的機制主要涉及以下兩方面。1)氣道上皮損傷 ①氣道炎癥可以直接造成氣道上皮的損傷，上皮脫落，暴露氣道上皮神經(jīng)未梢受損，引起膽堿能神經(jīng)處于超敏感狀態(tài)從而誘發(fā)AHR；②氣道上皮的損傷使氣道粘膜的纖毛清除功能下降或消失，造成吸入的各種刺激物不能及時排出而處于“高敏狀態(tài)”；③上皮細胞介質的釋放，大量合成的一氧化氮（NO）可加重上皮細胞功能變性，加重炎癥反應；④上皮通透屏障喪失。2)細胞因子和炎癥介質的作用 在氣道炎癥反應過程中，多種炎癥介質和細胞因子的相互作用導致氣道反應性增高。肥大細胞釋放組胺、PGDTXALTBLTCLTD4以及ILIL4等導致支氣管痙攣、氣道黏膜通透性增加。嗜酸細胞釋放ECP、EPO（嗜酸性細胞過氧化物酶）、MBP等損傷上皮細胞。由巨噬細胞釋放的MIP1α可促進單核細胞、淋巴細胞、嗜酸粒細胞趨化和募集，激活的淋巴細胞等釋放IL、LT、PG等細胞因子和炎性介質，導致氣道上皮脫落
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