【文章內(nèi)容簡介】 的影響，可促進(jìn)某些藥物的分解，如紅霉素在酸性環(huán)境下迅速失活，在胃液 5min 僅存 ％的活性。另一方面是由于藥物不能耐受胃腸道中的各種酶，出現(xiàn)酶解作用使藥物失活，結(jié)果使有效吸收大大減少。 利用腸溶材料包衣等方法能防止某些胃酸中不穩(wěn)定藥物的降解和失活，與酶抑制劑合用可以阻止藥物的酶解。制成藥物衍生物也是有效的方法之一，如將青霉素衍生為氨芐青霉素在胃酸中較穩(wěn)定，可口服給藥。還可將藥物制成前體藥物，以改善其在胃腸液中的穩(wěn)定性，以達(dá)到有效的吸收。 第四節(jié) 劑型因素對藥物吸收的影響劑型是為藥物應(yīng)用所設(shè)計的給藥形式，也是一種給藥體系。藥物制成各種劑型的同時，也賦予藥物一定的特性，諸如各種劑型及其制劑可以有不同的用藥部位和吸收途徑，有不同的處方組成、理化性質(zhì)和釋藥性能，少數(shù)藥物還有不同的藥物作用目的。這些都會影響到藥物的體內(nèi)過程及生物利用度。實際上，任何一個藥物由于劑型和處方因素的不同，其吸收速率和程度有可有數(shù)倍的差異，有時相差甚遠(yuǎn)，如螺內(nèi)酯的吸收，好的制劑與差的制劑可相差 60 多倍。常用口服劑型吸收速率的大致順序是：溶液劑＞混懸液＞散劑＞膠囊劑＞片劑＞包衣片劑。 一、 溶液劑 溶液劑中藥物以分子或離子狀態(tài)分散，在胃腸道中吸收較其它口服制劑快，生物利用度高。影響藥物從溶液中吸收的因素有溶液的粘度、滲透壓、絡(luò)合物的形成、膠團(tuán)的增溶作用及化學(xué)穩(wěn)定性等。 口服液體制劑中常加入一些增加粘度或改善臭、味的物質(zhì)，可能影響藥物的吸收，如安乃近的水溶液和糖漿劑給家兔口服后測定血藥濃度表明，糖漿劑的血藥濃度峰值和藥物濃度—時間下面積減小，即生物利用度低。這是由于糖漿劑的粘度和滲透壓高，降低藥物在胃腸中的擴(kuò)散速度，減慢藥物的吸收。但對主動轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物，粘度的增加可導(dǎo)致藥物在腸吸收部位滯留時間的延長，而有利于吸收。 某些難溶性藥物制成溶液劑時，常使用混合溶劑、成鹽、加入助溶劑或增溶劑等方法以增加溶解度。當(dāng)服用此類溶液時，由于胃腸液的稀釋或胃酸的影響，一些藥物可能析出沉淀。通常這些沉淀離子很細(xì)，仍可迅速溶解，對藥物的吸收影響不大。但有時沉淀的粒子較大，就可能減慢溶出，從而降低藥物的吸收。 口服藥物油溶液的吸收必須將藥物從油溶液中轉(zhuǎn)移到胃腸液中才能進(jìn)行，因此它的吸收受藥物油／水分配系數(shù)影響。如親油性強(qiáng)的藥物，油 / 水分配系數(shù)大，難以轉(zhuǎn)移到胃腸液中，吸收速度慢。若將其制成 O ／ W 型乳劑，減小了油相顆粒的大小，增加了藥物與胃腸液接觸面積，從而能增加藥物吸收。 二、 乳劑 口服乳劑具有生物利用度較高的優(yōu)點。如吲哚克索制成混懸劑或膠囊劑應(yīng)用時吸收不完全，將其制成 O/W 型乳劑，藥物的吸收量可提高 2~3 倍。乳劑促進(jìn)藥物吸收可能有以下幾方面的原因：①乳劑分散作用好，有效表面積大，有利于藥物的釋放、溶解和吸收； ② 乳劑中含有乳化劑，有表面活性作用，可改善胃腸粘膜性能，促進(jìn)藥物吸收； ③ 乳劑中的油脂吸收后可促進(jìn)膽汁分泌，增加血液和淋巴液的流速，有助于藥物溶解和吸收； ④ 乳劑中的油脂經(jīng)消化后生成亞油酸和油酸，可以抑制胃腸道的蠕動，延長藥物在小腸停留的時間； ⑤ 乳劑中的油脂性物質(zhì)還可能通過淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)吸收。 大鼠在體循環(huán)法研究 O/W 型乳劑的口服吸收表明，溶于油中的藥物主要是通過水相吸收的，分配到水相中的藥物量是影響藥物吸收的主要因素。 三、 混懸劑 混懸劑中藥物的吸收主要取決于藥物的溶出速率、油 / 水分配系數(shù)及在胃腸道中的分散性?；鞈覄┲兴幬镱w粒小，與胃腸液接觸面積大，所以混懸劑的吸收速度比膠囊劑和片劑快?？诜嗝顾?V 的各種劑型后，血藥濃度如圖 2 所示，從中可知混懸劑的吸收情況要優(yōu)于膠囊劑和片劑。 影響混懸劑中藥物溶出速率因素主要有藥物顆粒大小、晶型、附加劑、分散溶媒種類、粘度及各組分間的相互作用等。為了增加混懸液動力學(xué)穩(wěn)定性，常加親水性高分子物質(zhì)作為助懸劑以增加粘度，但粘度增大，擴(kuò)散系數(shù)減小，從而影響了藥物的溶解和吸收。如含甲基纖維素的呋喃妥因水混懸液，其吸收程度和速度均比不含甲基纖維素的要低。 四、 散劑 散劑比表面積大，容易分散，服用后不需崩解過程和分散過程，因此，溶出和吸收較快，是吸收較快的固體劑型，通常生物利用度比相同劑量的其它固體制劑高。 影響散劑藥物生物利用度的因素有粒子大小、溶出速率快慢、藥物和稀釋劑或其它組分間的相互作用以及貯存變化等。由于散劑比表面積較大，容易吸濕或風(fēng)化，常會發(fā)生濕潤、結(jié)塊、失去流動性等物理變化，有的還會發(fā)生變色、分解或效價降低等化學(xué)變化，因此影響藥物的有效性。 五、膠囊劑 膠囊劑中的藥物不像片劑或丸劑那樣壓緊，故只要囊殼在胃內(nèi)破裂后，藥物可迅速地分散，以較大的面積暴露于胃液中，溶解速度快，吸收好。影響膠囊劑吸收的因素較多，如胃內(nèi)容物、藥物顆粒大小、晶型、附加劑（稀釋劑、潤滑劑等）種類、藥物與附加劑的相互作用、空膠囊的質(zhì)量及貯藏條件等。但對膠囊劑，特別是含有疏水性藥物的膠囊劑，影響藥物吸收的主要因素是稀釋劑。疏水性的稀釋劑能阻礙水和吸收部位體液對藥物的潤濕，而水溶性和親水性稀釋劑能增大體液透入膠囊內(nèi)速度，減少藥物粉粒與體液接觸后結(jié)塊的現(xiàn)象，使粉粒的有效面積增大，從而促進(jìn)藥物的釋放和吸收。 潤滑劑對藥物的吸收也有影響，目前膠囊充填中常用的潤滑劑主要為疏水性的物質(zhì)，常能影響顆粒的濕潤，妨礙藥物的溶出。因而正確地把握硬脂酸鎂等潤滑劑對藥物溶出的影響，已成為膠囊劑處方設(shè)計的重要課題。 膠囊殼對藥物的溶出起著屏障作用，故與散劑相比，膠囊劑中藥物的吸收要推遲 10 ～ 20min ，但對大多藥物影響不大。另外，膠囊劑的保存時間和條件對藥物的釋放有一定的影響。 六、 片劑 片劑應(yīng)用最為廣泛，也是存在生物利用度問題最多的一種制劑。其主要原因是片劑表面積較小，含有大量輔料，并經(jīng)制粒、壓片、包衣等工藝，使得藥物的釋放過程減慢，從而影響藥物的吸收。片劑中的藥物被吸收進(jìn)入機(jī)體的過程如圖 1 。 圖 1 片劑中藥物溶出吸收過程示意圖 K1 ——藥物從片劑中的溶解速率常數(shù)； K2 ——藥物從含輔料顆粒的溶解速率常數(shù)；K3 ——藥物從藥物粉粒中的溶解速度常數(shù)； Ka ——藥物吸收速度常數(shù)。不難理解 K1K2K3 ，因此，片劑的兩次崩解對藥物的吸收起重要作用。如果片劑在胃腸道中崩解緩慢或崩碎后顆粒過大，常會導(dǎo)致藥物吸收緩慢。一般情況下，片劑第一次崩解過程比藥物從顆粒中溶出的過程快很多，所以對大多數(shù)片劑來說，藥物吸收的限速過程是藥物從含輔料的藥物顆粒和純藥物粉粒中的溶出。但對主藥易溶，且溶出速率很大的片劑，其崩解過程的快慢可能成為影響吸收的限速步驟。影響片劑崩解和溶出速率的因素很多，除了藥物的理化性質(zhì)之外，顆粒的大小與松緊、片劑的壓力和硬度、輔料的親水性和疏水性、制備工藝條件與貯存時間等都會對片劑的崩解和溶出過程造成很大的影響。 包衣片劑比一般片劑更復(fù)雜。糖衣片中藥物溶解之前，首先是衣層的溶解，而砂糖的結(jié)晶強(qiáng)烈抵抗這種溶解過程，因而需一定時間藥物才能崩解，繼而溶出或溶解。薄膜衣片，其衣料的性質(zhì)及厚度均可影響藥物的溶出速率。腸溶衣片，在給藥后的前 1 ～ 3 小時內(nèi)幾乎無藥物吸收，主要受包衣材料、胃空速率及食物種類、生理病理條件等因素的影響。腸衣片涉及的因素較多，因而給藥吸收的波動較大，在個體之間甚至同一個人體內(nèi)的吸收相差較大。 七、添加劑 為了增加主藥的均勻性、有效性和穩(wěn)定性，制劑中常需添加各種輔料（賦形劑）。隨著生物藥劑學(xué)的發(fā)展，人們發(fā)現(xiàn)這些輔料對藥物的吸收也有重要的影響。賦形劑對藥物吸收的影響主要表現(xiàn)在兩個方面： ①賦形劑可以影響藥物的理化性狀，從而影響藥物在體內(nèi)的釋放、溶解、擴(kuò)散、滲透及吸收過程。如某些稀釋劑可增加藥物與體液的接觸面積，加快藥物的吸收，但有些稀釋劑吸附藥物后，延緩藥物的釋放和吸收；片劑制粒過程中加入的粘合劑增加粒子間的粘結(jié)能力，有時會降低藥物的溶出速度；疏水性潤滑劑的加入，可阻止藥物與體液的接觸，妨礙藥物的潤濕，延緩藥物的崩解、釋放和吸收。 ② 賦形劑與藥物之間可能會發(fā)生某些物理、化學(xué)或生物方面的作用。如以硬脂酸鎂作阿司匹林片的潤滑劑可使其分解，苯丙胺與羧甲基纖維素形成難溶性的絡(luò)合物，使其生物利用度大大降低。表面活性劑在藥劑中使用較為廣泛，對藥物吸收影響的研究也較多。表面活性劑對藥物吸收的影響較為復(fù)雜，其可促進(jìn)藥物的吸收，也可延緩藥物的吸收，主要因使用濃度、化學(xué)性質(zhì)、與生物膜可能發(fā)生的相互作用劑藥理的潛在作用不同而不同。表面活性劑能降低藥物與介質(zhì)間的界面張力，增進(jìn)難溶性藥物的潤濕和溶出，從而促進(jìn)吸收。當(dāng)表面活性劑在溶液中的濃度達(dá)到臨界膠團(tuán)濃度以上時，可形成膠團(tuán)，脂溶性藥物可進(jìn)入膠團(tuán)中，使游離的藥物降低，使藥物的吸收下降，但如果藥物從膠團(tuán)相向水相的分配過程很快，也能使吸收增加。另外，表面活性劑能溶解消化道上皮細(xì)胞膜的脂質(zhì)，改變其通透性，使本來按被動擴(kuò)散難以吸收的藥物，由于添加表面活性劑（吸收促進(jìn)劑）而吸收增大。如月桂醇硫酸鈉能促進(jìn)頭孢噻吩、四環(huán)素、肝素等在腸道的吸收。 八、制備