【文章內(nèi)容簡介】 小組。小組3：檢驗方法驗證小組。小組4：合成車間工藝及清洗驗證小組。小組5：制劑車間工藝及清洗驗證小組。：，包括驗證立項提出、驗證方案的起草、驗證的實施、驗證報告編寫等工作。:，負責項目驗證立項提出，組織驗證小組人員起草驗證方案并按方案要求實施驗證。各階段驗證結果匯總及評價，起草驗證報告，對整個項目驗證負責。:，負責按各自的職責范圍內(nèi)完成驗證方案的起草、會審，驗證具體的實施，對驗證的結果進行記錄，對實施驗證的結果負責。五、 支持性文件序號文件名稱文件編號1驗證與確認管理制度2文件管理制度3員工培訓管理制度4員工培訓規(guī)程5設備維護保養(yǎng)管理制度6設備開箱驗收管理制度7設備調(diào)研、選型、購置管理制度8設備安裝調(diào)試管理制度9設備編號規(guī)定10設備清洗管理制度11潔凈廠房驗收管理規(guī)定12廠房、設施清洗管理制度13公用設施（系統(tǒng)）管理規(guī)定14計量器具使用管理制度15計量管理制度16儀器儀表的檢定及校驗管理規(guī)定17計量器具技術檔案管理制度18生產(chǎn)工藝驗證管理規(guī)定19設備及公用工程系統(tǒng)確認管理規(guī)定20設備清洗驗證管理規(guī)定21工藝查證制度22生產(chǎn)過程偏差處理規(guī)定六、驗證方法驗證的分類及適用條件:、工藝修訂等均需通過驗證或確認的規(guī)定，可以把驗證類型分為四種，分別是前驗證、同步驗證、回顧性驗證、再驗證。每類驗證又有其特定的適用條件，在開展驗證或確認工作時，應嚴格按照分類及其適用條件進行。確認，是通過確認以證實公用設施及設備能夠達到設計的標準規(guī)范要求及規(guī)定的技術指標，符合生產(chǎn)工藝過程要求，保證所生產(chǎn)的產(chǎn)品達到質(zhì)量標準，要求從設備及公用工程系統(tǒng)方面為產(chǎn)品質(zhì)量提供保證。: ：是系指一項工藝、過程或材料等在正式投入使用前進行的，按照預定驗證方案進行的驗證。，不是優(yōu)選工藝條件和優(yōu)選處方，必須要求進行前驗證時，有比較充份和完整的產(chǎn)品和工藝的開發(fā)資料。：一般適用于產(chǎn)品要求高，但沒有歷史資料或缺乏歷史資料，單靠生產(chǎn)控制及成品檢查不足以確保重現(xiàn)性及產(chǎn)品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝或過程。引入新產(chǎn)品、新的生產(chǎn)工藝時應用前驗證的方式。前驗證的成功是實現(xiàn)新工藝從研究階段向生產(chǎn)階段轉(zhuǎn)移的必要條件，是一個新產(chǎn)品、一項新工藝研究開發(fā)的終點，也是交付常規(guī)生產(chǎn)的起點。：：指生產(chǎn)中在某項工藝運行的同時進行的驗證，即從工藝實際運行過程中獲得的數(shù)據(jù)作為驗證文件的依據(jù)，以證明某項工藝達到預定要求的一系列活動。，于此既可獲得合格產(chǎn)品又可得到驗證結果，即“工藝的重現(xiàn)性及可靠性”的證據(jù)，從而證實工藝條件的控制達到預計要求。：已設計了完善的取樣計劃，對生產(chǎn)工藝條件能充分地監(jiān)控；檢驗方法已經(jīng)過驗證，方法的靈敏度及選擇性比較好；對所驗證的產(chǎn)品或工藝過程已有比較成熟的經(jīng)驗與把握。：：指以歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析為基礎的旨在證實正式生產(chǎn)工藝條件適用性的驗證。，通過監(jiān)控已積累了充分的歷史數(shù)據(jù)時，可采用回顧性驗證的方式，通過對豐富的歷史數(shù)據(jù)的回顧分析找出工藝控制受控、達到設定標準的文件依據(jù)。，回顧性驗證一般用于非無菌產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的驗證，二者通?？山Y合使用。以同步驗證為起點，運行一段時間然后轉(zhuǎn)入回顧性驗證階段，經(jīng)過一定時間的正常生產(chǎn)后，將按驗證方案所收集的各種數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析以判斷生產(chǎn)工藝的可靠性和穩(wěn)定性。：至少應有20個連續(xù)批號的數(shù)據(jù)，批次越多，所收集的數(shù)據(jù)越多，越有助于驗證結果的可靠性；檢驗方法應經(jīng)過驗證，檢驗結果應當定量化以供統(tǒng)計分析；批記錄應符合GMP的要求，記錄中有明確的工藝條件；工藝條件及工藝變量已經(jīng)明確，并始終處于控制狀態(tài)。已確立了合適的中間控制和認可標準：沒有因為除人的操作失誤或設備故障這些與設備適應性無關的因素之外的原因而造成值得注意的工藝/產(chǎn)品的不合格；現(xiàn)有原料藥的雜質(zhì)概況已確定； 再驗證：：系指一項工藝、過程或材料等經(jīng)過驗證并在使用一個階段以后進行的，旨在證實已驗證狀態(tài)沒有發(fā)生漂移而進行的驗證。關鍵工藝需要進行再驗證。，可以分為三類：藥品監(jiān)管部門或法規(guī)要求的強制性再驗證、發(fā)生變更時的“改變”性再驗證、每隔一段時間進行的“定期”再驗證。：a)藥品監(jiān)管部門或法規(guī)要求的強制性再驗證。b) 發(fā)生變更時的“改變”性再驗證。實際運行當中，需要對設備、系統(tǒng)、材料、及管理或操作規(guī)程作某種變更，有時很小的改變就有可能對產(chǎn)品質(zhì)量造成相當重要的影響，因此需要進行再驗證。這些改變包括：原料、輔料、包裝材料質(zhì)量標準的改變；工藝方法參數(shù)的改變或工藝路線的改變；設備的改變；生產(chǎn)處方的修改或批量數(shù)量級的改變；常規(guī)檢測表明系統(tǒng)存在著影響質(zhì)量的變遷跡象。c) 每隔一段時間進行的“定期”再驗證。由于有些關鍵設備和關鍵工藝對產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性起著決定性的作用，因此，即使是在設備及規(guī)程沒有變更的情況下也應定期進行再驗證。廠房設施及公用系統(tǒng)確認，包括如下：項目的可行性報告企業(yè)和車間的地理位置圖，應標明企業(yè)和車間的周圍的建筑物及環(huán)境狀況；企業(yè)的平面布局圖，應標明企業(yè)的生產(chǎn)區(qū)、行政區(qū)、生活區(qū)和輔助區(qū)的布局，廠區(qū)的人流、物流通道等；生產(chǎn)車間平面布局圖，應標明人流、物流通道方向，潔凈區(qū)潔凈級別，潔凈廠房內(nèi)部天花板、墻壁及地面擬采用的建筑材料等；，應具有各類設計圖紙，包括：建筑設計圖、防火設計圖、給排水圖、管線儀表圖、車間平面圖、設備設施布局圖、空氣凈化送回風管圖、防蟲防鼠設施圖、電器線路圖等及各類技術參數(shù)表。、質(zhì)量管理、生產(chǎn)工藝及生產(chǎn)管理、消防安全等管理部門按《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設計規(guī)范》、《建筑設計防火規(guī)范》、《給水排水設計規(guī)范》、《照明設計標準》、《采曖通風空調(diào)設計規(guī)范》、《工業(yè)企業(yè)設計衛(wèi)生標準》、藥品生產(chǎn)工藝等對設計圖紙及方案進行確認。、質(zhì)量管理、生產(chǎn)工藝及生產(chǎn)管理、消防安全等管理部門組成的驗證小組對照各類設計圖紙及技術規(guī)范的要求進行驗收。、材料、圖紙等歸入檔案。、純化水系統(tǒng)等公用系統(tǒng)及設備全部安裝完畢后，進行生產(chǎn)運行確認。：，投入正常使用后，應進行監(jiān)控。潔凈廠房的使用、維護保養(yǎng)都不得影響已驗證的狀態(tài)。，是否進行再驗證。、維護保養(yǎng)情況，質(zhì)量保證部應組織車間、設備工程部定期對潔凈廠房與設施進行監(jiān)督檢查，以確認廠房長期處于良好的運行狀態(tài)。：、監(jiān)控等的測量儀器在安裝前和驗證后必須進行校準，以證實測量數(shù)據(jù)的準確性。：溫度計；：濕度計；：照度計；：壓差計；：風速儀；：轉(zhuǎn)速表（測量電機轉(zhuǎn)速）、萬用表、電壓表、電流表等。：塵埃粒子計數(shù)器；：采樣器、培養(yǎng)基、培養(yǎng)箱、滅菌柜等。:：有各房間的潔凈度、氣流流向、壓差、溫濕度要求、人流、物流流向等文件或資料。操作規(guī)程包括：空調(diào)設備清潔規(guī)程和記錄、儀器儀表檢定記錄、空氣凈化系統(tǒng)操作規(guī)程及控制標準。法規(guī)文件收集及確認： ：對照設計圖紙及供應商提供的技術資料，檢查空氣處理設備的安裝是否符合設計要求及安裝規(guī)范。檢查項目有：電、管道、蒸汽、過濾器、冷卻和加熱盤管。：對照設計流程圖檢查風管材料、保溫材料、安裝緊密程度、管道走向是否符合設計要求及安裝規(guī)定。：風管制作好后，應在安裝前進行清潔，并對空調(diào)器內(nèi)部進行清潔，再將風管安裝與空調(diào)器連接，再安裝初效、中效后，對潔凈室內(nèi)進行清潔，空調(diào)運行一段時間，再對潔凈室進行清潔，最后安裝高效。：必須符合GMP規(guī)范及相關法規(guī)技術標準要求。、測試儀表確認。: HVAC系統(tǒng)運行確認是為證明系統(tǒng)是否達到設計要求及生產(chǎn)工藝要求而進行的實際實驗。 HVAC系統(tǒng)的運行確認項目有空調(diào)設備的測試、高效過濾器的風速、空調(diào)調(diào)試和壓差測定、溫濕度測定、照度測定以及塵埃粒子和微生物預檢。空調(diào)設備的測試項目有：l 風機的轉(zhuǎn)速、電流、電壓；l 初、中效過濾器的初阻力；l 冷凍水溫度，蒸汽的壓力；高效過濾器的風速。l 高效過濾器的風速應調(diào)節(jié)多次測定、調(diào)整，反復進行，直至風速合格。l 按產(chǎn)品生產(chǎn)工藝和潔凈室對壓差的要求，進行壓差測定，并不斷的通過調(diào)節(jié)每一個潔凈區(qū)房間的回風管道上的閥門，使壓差符合要求。l 壓差調(diào)節(jié)合格后，所有的風管上閥門位置應全部固定，并做出位置標識。溫濕度測定：l 應用已校正的溫濕度計測量潔凈區(qū)房間的溫濕度，并使測點的位置以正中心為分布的原則選擇至少五個測點。l 測點的高度應不低于1M。l 根據(jù)測量數(shù)據(jù)情況，調(diào)節(jié)冷媒水降溫降濕、蒸汽加熱加濕措施，使房間的溫濕度應符合工藝和GMP要求。照度測定：l 應用已校正的照度測量。l 測點的高度應不低于80—90cm。l 測量照度時，應使燈至少開啟30min。l 應計算照度的平均值以及測點的最高和最低照度值。塵埃粒子和微生物預檢：l 塵埃粒子和微生物預檢是為最終潔凈度確認準備，以便在測定時發(fā)現(xiàn)問題及時解決，為空氣平衡及房間消毒方法改進提供依據(jù)。l 塵埃粒子和微生物預檢的測定方法與潔凈度測試相同。： HVAC系統(tǒng)運行確認合格后，可進行潔凈度確認，以確保系統(tǒng)具有穩(wěn)定性。 HVAC系統(tǒng)潔凈度確認項目有塵埃粒子和沉降菌。、采樣位置、采樣量、采樣次數(shù)等應符合相應規(guī)定。、采樣位置、沉降時間、培養(yǎng)皿個數(shù)及規(guī)格等應符合相應規(guī)定，并定期進行動態(tài)和靜態(tài)測試。：，投入正常使用后，應進行監(jiān)控。系統(tǒng)的使用、維護保養(yǎng)都不得影響已確認的狀態(tài)。、壓差數(shù)據(jù)、初中效過濾器壓差數(shù)據(jù)及清洗更換頻率、空調(diào)機組溫濕度調(diào)節(jié)控制、風機運行頻率控制，空氣系統(tǒng)消毒頻率、并定期監(jiān)測照度、風速風量、塵埃粒子、沉降菌。，評價HVAC系統(tǒng)的操作規(guī)程、過濾器更換頻率、風機運行頻率、空氣消毒方法及頻率等是否有效，以及是否再確認。，應定期進行再確認。:：由驗證委員會認可的系統(tǒng)描述、設計參數(shù)、用水點圖；儀器儀表的檢定記錄；設備標準操作、維修規(guī)程SOP。：純化水系統(tǒng)的安裝確認主要是根據(jù)生產(chǎn)要求，檢查水處理設備和管道系統(tǒng)的安裝是否合格，檢查儀表的校準以及操作、維修規(guī)程的編寫。純化水制備裝置的安裝確認：l 依據(jù)設備的裝箱清單、設計圖紙、工藝流程圖及供應商提供的技術資料檢查純化水系統(tǒng)安裝是否符合設計規(guī)范。l 檢查項目主要有石英沙過濾器、活性炭過濾器、保安過濾器、一級二級反滲透、中間水箱、純水箱、加藥裝置、清洗消毒裝置、泵、電氣、連接管道、儀表、閥門等安裝連接情況。管道分配系統(tǒng)的安裝確認：l 包括管道及閥門的材質(zhì)確認、管道的連接與試壓、貯罐及管道清洗、鈍化與消毒、呼吸過濾器等。l 對照用水點圖確認使用點安裝情況，并確保系統(tǒng)能完全進行排空。儀器儀表的校準：l 純化水處理裝置上的所有儀表以及驗證用的儀器或儀表必須進行校驗或認可，使誤差控制在允許的范圍內(nèi)，以保證測量的準確性；l 純化水系統(tǒng)安裝和確認的儀器儀表有：電導率儀、流量計、溫度計、壓力表等。收集純化水系統(tǒng)所有設備的操作手冊以及證明材料并建立檔案。:，所有的水處理設備均應開啟。：檢查純化水系統(tǒng)各個設備運行情況，包括原水泵、石英沙過濾器、活性炭過濾器、保安過濾器、一級反滲透、二級反滲透、清洗裝置、加藥裝置、一/二級高壓泵、純水泵、紫外滅菌、輸送/回路系統(tǒng)。檢查動力設備的電壓、電流及供水壓力。 測定各設備的運行參數(shù)，包括：l 原水壓力、電導率、水溫、PH值；l 石英沙過濾器進水壓力、流量、絮凝劑加藥裝置聯(lián)動運行、濃度、流量、石英沙過濾器的正反洗壓力、流量、時間。l 活性炭過濾器進水壓力、出水壓力、進水水質(zhì)、出水水質(zhì)、電導率、產(chǎn)水量、PH、微生物等；l 保安過濾器進水壓力、出水壓力、出水水質(zhì)、電導率、出水流量；l 一級反滲透進水壓力、濃水排放流量、淡水流量、濃水壓力、淡水壓力、PH、電導率、一級回收率、產(chǎn)水量、出水水質(zhì)、中間水箱充水時間；l 二級反滲透進水壓力、濃水