【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 是單一的認(rèn)知處理，而且還包括如信息的編碼、反應(yīng)等相關(guān)的過程。工作記憶研究顯示主要由前額葉負(fù)責(zé)，包括Brodmann 6 區(qū)、44 區(qū)、9 區(qū)和 46 區(qū)，但不同腦區(qū)又具有相對(duì)特異的功能。BA44 更多見于執(zhí)行言語、數(shù)字材料記憶任務(wù)時(shí)，以左側(cè)激活為主，即該區(qū)負(fù)責(zé)語音加工；BA6 常見于執(zhí)行言語和空間記憶任務(wù)以及那些需要解決問題的任務(wù)，沒有材料特異性和任務(wù)特異性，屬于工作記憶的共有腦區(qū)；而 BA 9 和 BA 46 的激活僅見于需要對(duì)工作記憶內(nèi)容保持一段時(shí)間的任務(wù)。腹側(cè)前額葉負(fù)責(zé)簡(jiǎn)單的短時(shí)記憶操作，而背側(cè)前額葉中部負(fù)責(zé)高級(jí)執(zhí)行功能，前額葉的腹側(cè)與背側(cè)功能分離具有材料特異性，當(dāng)記憶物體材料時(shí)，主要激活腹側(cè)前額葉，而空間性工作記憶主要激活背側(cè)前額葉。記憶物體材料時(shí)以左額葉激活為主，空間性工作記憶以右額葉激活為主。有研究發(fā)現(xiàn)工作記憶前扣帶回激活，但前扣帶回激活反映的可能并不是工作記憶過程，而可能與任務(wù)的難易程度有關(guān)。枕葉在視覺空間任務(wù)時(shí)被激活，反映的是工作記憶的視覺注意力。小腦主要在語義工作記憶時(shí)激活，特別是包括語音處理任務(wù)和需要Broca 區(qū)處理的任務(wù)中。另外，小腦在其他認(rèn)知過程中起著重要的作用如注意力控制等。 神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估顯示 TIA 患者有記憶障礙，尤其是短時(shí)記憶障礙最為明顯。早在 70 年代就有學(xué)者提出 TIA 可導(dǎo)致認(rèn)知障礙的觀點(diǎn)，此后也相繼有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)患者在發(fā)作后可出現(xiàn)不同程度的智能、推理和抽象思維、注意力、空間感知能力、語言、計(jì)算、記憶等方面的認(rèn)知障礙，但到目前為止，有關(guān) TIA 認(rèn)知功能的研究還很少，所以尚無統(tǒng)一定論。關(guān)于 TIA 患者產(chǎn)生記憶障礙的發(fā)病機(jī)制，仍不太清楚，研究認(rèn)為可能與缺血引起腦內(nèi)灌注異常，導(dǎo)致海馬膽堿能通路受損、谷氨酸過度釋放、相關(guān)蛋白對(duì)細(xì)胞作用等有關(guān)，神經(jīng)元發(fā)生退行性變，相應(yīng)腦區(qū)功能降低，病變部位推測(cè)可能為大腦的額葉、顳葉等部位。目前國(guó)內(nèi)外研究側(cè)重于以下幾個(gè)方面：9（1）Yonemori 等進(jìn)行了鼠動(dòng)物模型研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn) TIA 可導(dǎo)致工作記憶（獲得新信息的能力）、參考記憶（以前所保留的信息）、空間認(rèn)知和社會(huì)認(rèn)知障礙（Yonemori et al.,1996） 。（2）Bakker 等對(duì)人類 TIA 發(fā)作后的認(rèn)知功能研究，目前僅局限于神經(jīng)心理學(xué)研究，結(jié)果顯示 TIA 與正常人相比出現(xiàn)智能、注意力、空間感知能力、言語、計(jì)算、記憶等障礙，其中最主要的是記憶障礙，尤其是短時(shí)記憶障礙是最敏感的指標(biāo)，提示 TIA 不僅對(duì)大腦高級(jí)神經(jīng)功能有影響，而且這種影響持久而廣泛（Bakker et al., 2022a, 2022b） 。國(guó)內(nèi)也有少數(shù)人類 TIA 發(fā)作后的認(rèn)知神經(jīng)心理學(xué)研究，主要以首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科為主，研究顯示患者存在不同程度的智力和記憶障礙（朱麗平等，2022a, 2022b）。（3）頸內(nèi)和椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)TIA 認(rèn)知損傷的異同之處尚存在爭(zhēng)議，有關(guān)研究很少，近來有學(xué)者認(rèn)為后者可能比前者更容易出現(xiàn)認(rèn)知障礙，由于海馬是由大腦后動(dòng)脈供血，此外小腦也可能涉及不同的認(rèn)知行為系統(tǒng)（Schmahmann and Sherman,1998） 。 磁共振成像檢查方法及其在 TIA 患者的研究現(xiàn)狀 ASLASL技術(shù)最早由Detre等人在1992年提出并在老鼠上實(shí)驗(yàn)成功，1994年Roberts等人在人體上用該技術(shù)做腦灌注實(shí)驗(yàn)也取得成功（Detre et al., 1992。 Roberts et al., 1994） 。一般將ASL分為連續(xù)式（continuous ASL, CASL）和脈沖式（pulsed ASL, PASL）。前者當(dāng)動(dòng)脈血流過標(biāo)記平面時(shí)，在一個(gè)持續(xù)的梯度下，動(dòng)脈血的磁化被持續(xù)的射頻脈沖連續(xù)的反轉(zhuǎn)。后者一個(gè)動(dòng)脈血自旋厚塊的磁化被一個(gè)絕熱的雙曲正割脈沖所反轉(zhuǎn)。ASL 通過標(biāo)記自體動(dòng)脈血質(zhì)子產(chǎn)生灌注圖像，是一種不需要注射對(duì)比劑的MR 灌注方法。將水作為自由彌散的內(nèi)在示蹤劑，利用反轉(zhuǎn)脈沖標(biāo)記上游區(qū)的動(dòng)脈血，經(jīng)過一個(gè)從標(biāo)記區(qū)到成像層的通過時(shí)間后，血中已標(biāo)記的自旋在成像層毛細(xì)血管區(qū)與組織水自旋交換，引起局部組織縱向弛豫時(shí)間T1變化，將所得圖像與沒有標(biāo)記的圖像相減，從而得到灌注的CBF圖像。腦灌注成像研究顯示TIA 患者大多存在腦血流動(dòng)力學(xué)異常改變，表現(xiàn)為腦血流平均通過時(shí)間和達(dá)峰時(shí)間延遲，而CBF和腦血容量（cerebral blood volume, CBV）無明顯降低，說明腦缺血引起腦血管代償性擴(kuò)張，循環(huán)阻力下降，血流速度減低，同時(shí)側(cè)支循環(huán)建立，這些代償機(jī)制可以使CBF、CBV 保持在正常范圍，但是與正常人比較，TIA患者病變腦區(qū)的供血時(shí)間延長(zhǎng)，腦血流的有效攝取率降低，腦血管的代10償和應(yīng)激能力均下降，是發(fā)生腦梗死的高危腦區(qū)。Detre等人使用ASL 評(píng)價(jià)腦血管狹窄患者，結(jié)果顯示存在CBF降低，發(fā)現(xiàn)局灶、大面積、某一血管分布區(qū)甚至分水嶺區(qū)的低灌注。使用ASL評(píng)價(jià)腦血管狹窄患者注射乙酰唑胺后腦血流量的變化，顯示 CBF有多種變化方式，提示缺血存在不同的病因?qū)W基礎(chǔ)，有助于進(jìn)一步的診斷和治療（Detre et al., 1998）。 MRSMRS利用核磁共振現(xiàn)象和化學(xué)位移作用進(jìn)行特定原子核及其化合物定量分析，是唯一能夠在活體上選擇性、無創(chuàng)測(cè)量代謝變化的神經(jīng)影像技術(shù)。目前大多使用 1HMRS，因?yàn)槠湫盘?hào)強(qiáng)，能檢測(cè)多種重要代謝物。 1HMRS檢測(cè)的腦內(nèi)代謝物主要有氮乙酰天門冬氨酸（Nacetylaspartate， NAA） 、膽堿復(fù)合物（cholinecontaining pounds，Cho） 、乳酸（lactic acid，Lac） 、肌酸（creatine，Cr）等。NAA 化學(xué)位，正常 1HMRS中NAA峰最高，主要存在于神經(jīng)元及其軸索，是公認(rèn)的神經(jīng)元標(biāo)志物，當(dāng)神經(jīng)元脫失或能量代謝障礙時(shí)，NAA濃度下降。Cho 波峰出現(xiàn)，它包括甘油磷酸膽堿、磷酸膽堿和磷脂酰膽堿，反映腦內(nèi)總膽堿的貯藏量，Cho 是參與構(gòu)成細(xì)胞膜的重要成分，也是合成神經(jīng)遞質(zhì)的主要成分，主要存在于細(xì)胞膜上，與細(xì)胞膜的合成和降解有關(guān)，被認(rèn)為是細(xì)胞膜的標(biāo)記物。Lac峰由兩個(gè)獨(dú)特的共振峰組成，稱為雙重線， ，Lac的存在提示正常細(xì)胞內(nèi)氧化呼吸抑制而無氧糖酵解加強(qiáng)，因此對(duì)缺血缺氧性疾病的診斷有重要意義。Cr峰見于，包括肌酸和磷酸肌酸，Cr作為高能磷酸化的儲(chǔ)備以及 ATP和ADP的緩沖劑，對(duì)維持腦細(xì)胞中的能量依賴系統(tǒng)發(fā)揮作用，能夠直接反映能量代謝情況，Cr值一般不會(huì)隨病理變化而變化，所以臨床上通常作為參考值，對(duì)代謝信號(hào)強(qiáng)度進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化（Tsuchida et al., 2022） 。用 1HMRS評(píng)價(jià) ICA/MCA慢性狹窄或閉塞的腦代謝狀況，目前的研究尚未取得一致的結(jié)論，Rutgers等對(duì)66例ICA閉塞患者行 1HMRS檢查，發(fā)現(xiàn)其ICA閉塞側(cè)大腦半球雖未形成梗死灶，但NAA濃度較對(duì)側(cè)明顯降低，而且治療后進(jìn)行隨訪發(fā)現(xiàn)其NAA還能夠逐漸恢復(fù)到正常水平，鑒于神經(jīng)元不能再生，故認(rèn)為這種可逆性的NAA降低不完全由神經(jīng)元缺失所致，可能是由軸突數(shù)量的改變或者線粒體機(jī)能失調(diào)所引起（Rutgers et al., 2022） 。但 Van der Grond等對(duì)55例ICA重度狹窄或閉塞患者進(jìn)行 1H11MRS檢查后未發(fā)現(xiàn)病變側(cè) NAA降低，因而認(rèn)為其神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)和功能都是正常的。1HMRS研究發(fā)現(xiàn) ICA狹窄或閉塞患者病變側(cè)Cho升高，雖然Cho同時(shí)參與磷脂和乙酰膽堿的合成，但是由于乙酰膽堿常儲(chǔ)存于膜性囊泡之中，在缺血腦組織內(nèi)的含量應(yīng)該降低，MRS通常檢測(cè)不到，而細(xì)胞膜性成分的降解能釋放大量自由磷脂酰膽堿，故腦缺血引起磷脂破壞增加和/或合成減少可能是患者 Cho升高的主要原因。但也有研究認(rèn)為病變側(cè)Cho含量與對(duì)照側(cè)以及正常對(duì)照組比較沒有顯著差異（van der Grond et al., 1995） 。 BOLDfMRIBOLDfMRI是近年發(fā)展起來的一種研究腦功能的新技術(shù)，1990年美國(guó)Bell實(shí)驗(yàn)室的Ogawa等人根據(jù)腦功能活躍區(qū)血氧合血紅蛋白含量改變引起磁共振信號(hào)的微小變化得到人腦的功能圖像，其主要原理為當(dāng)腦皮質(zhì)局部某一區(qū)域神經(jīng)元受到刺激引發(fā)興奮時(shí)，興奮區(qū)局部小動(dòng)脈擴(kuò)張，血流量增加，因而血中氧合血紅蛋白明顯增加，但局部的氧耗量?jī)H輕度增加，即去氧血紅蛋白相對(duì)減少，去氧血紅蛋白可明顯縮短T2弛豫時(shí)間，T2像上表現(xiàn)為低信號(hào)。興奮區(qū)局部去氧血紅蛋白降低，氧合血紅蛋白明顯增加導(dǎo)致T2和T2*弛豫時(shí)間延長(zhǎng)，腦功能活動(dòng)區(qū)的皮層表現(xiàn)為高信號(hào)（Ogawa，1990） 。fMRI使我們能夠從活體和整體水平來研究腦，了解人行為活動(dòng)時(shí)腦的各種功能活動(dòng)，尤其是腦的高級(jí)活動(dòng)情況（Uncapher and Rugg 2022。 Nagel et al., 2022） 。目前 TIA 患者工作記憶障礙的 fMRI 研究尚未見相關(guān)報(bào)道，而這一領(lǐng)域恰好是揭示工作記憶的腦加工處理機(jī)制的關(guān)鍵。病變研究對(duì)確認(rèn)不同記憶系統(tǒng)及其相關(guān)腦結(jié)構(gòu)起到至關(guān)重要的作用，但是無法確定不同記憶過程(編碼、保持和提取)所涉及的具體腦結(jié)構(gòu)，而 fMRI 可直觀顯示記憶過程相關(guān)腦區(qū)的功能變化。綜上所述，磁共振成像研究顯示 TIA 患者存在腦血流灌注和代謝異常，但到目前為止，有關(guān) TIA 認(rèn)知功能的研究還很少，尚無統(tǒng)一定論，對(duì) TIA 所導(dǎo)致的目前記憶障礙腦機(jī)制研究，尚需進(jìn)行進(jìn)一步深入研究。12133 問題提出與研究假設(shè) 以上綜述顯示 TIA 的缺血性卒中先兆以及相應(yīng)的影像學(xué)改變，已經(jīng)引起臨床醫(yī)師的普遍重視和關(guān)注，但 TIA 所導(dǎo)致的記憶障礙目前，而且未受到充分重視。近年來隨著我國(guó) 65 歲以上老年人比例的不斷增高，社會(huì)進(jìn)入老齡化階段，癡呆患者的數(shù)量逐年增加，因此有關(guān)癡呆的研究成為關(guān)注的熱點(diǎn)。血管性癡呆（vascular dementia,VD）是癡呆的一個(gè)主要原因，在我國(guó) VD 發(fā)病率僅次于阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD） ，但其預(yù)防和治療不同于AD（Erkinjuntti，2022；Bowler，2022）。近年來文獻(xiàn)報(bào)道 TIA 是血管性癡呆的重要危險(xiǎn)因素，可加速腦退行性變和認(rèn)知下降的進(jìn)程，因此早期評(píng)價(jià) TIA 患者的認(rèn)知功能障礙，并給予及時(shí)有效的治療，對(duì)預(yù)防血管性癡呆有極其重要的意義（朱麗平等 2022a，2022b ） 。由于以往的研究缺乏影像學(xué)和神經(jīng)心理學(xué)的結(jié)合，單純研究 TIA患者的記憶障礙或影像學(xué)改變，很難闡明其認(rèn)知障礙的腦機(jī)制。針對(duì)以上原因，我們提出以下具體的研究問題和研究設(shè)想。 研究問題問題一記憶作為大腦網(wǎng)絡(luò)的功能，大腦任一部分異常都會(huì)導(dǎo)致記憶障礙的出現(xiàn)。TIA患者是由于血管狹窄或閉塞引起的腦缺血，可能造成很多腦區(qū)的慢性低灌注和能量代謝降低，TIA 記憶障礙患者表現(xiàn)出記憶障礙的同時(shí)，是否伴隨記憶相關(guān)腦區(qū)的血流和代謝異常？問題二人腦是一個(gè)高度整合的全自動(dòng)系統(tǒng)，高級(jí)認(rèn)知功能依賴雙側(cè)大腦半球的既獨(dú)立又協(xié)同的功能，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的共同參與是心理活動(dòng)的神經(jīng)學(xué)基礎(chǔ)。與記憶功能相關(guān)的神經(jīng)基礎(chǔ)和網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)分布廣泛，涉及到前額葉皮層、內(nèi)側(cè)顳葉記憶系統(tǒng)、間腦、杏仁核等區(qū)域。TIA 記憶障礙患者，工作記憶激活腦區(qū)是否存在腦功能區(qū)的功能降、重組或代償改變？ 研究設(shè)想基于以上所提出的問題，本研究擬利用神經(jīng)心理學(xué)檢查、磁共振14ASL、MRS 、 BOLDfMRI 檢查手段，對(duì) TIA 患者和正常人進(jìn)行測(cè)查，研究 TIA 記憶障礙患者的腦神經(jīng)機(jī)制。根據(jù)上述要探討的問題，提出以下假設(shè)：設(shè)想一前額葉和頂葉皮層是工作記憶的重要腦區(qū)，額葉和頂葉的血液供應(yīng)主要來自頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)，TIA 記憶障礙患者由于存在 ICA/MCA 狹窄或閉塞，可能導(dǎo)致這些腦區(qū)的血流灌注和代謝減低。設(shè)想二通過對(duì) TIA 記憶障礙患者三類不同工作記憶任務(wù)，分別是數(shù)字工作記憶、圖片工作記憶、空間位置工作記憶，采用 BOLDfMRI 技術(shù)研究工作記憶編碼、保持和提取三個(gè)階段的腦部激活情況與正常對(duì)照組的差異，進(jìn)一步探討病變對(duì)記憶障礙加工機(jī)制的影響。154 實(shí)驗(yàn)研究 研究一 TIA 患者工作記憶的行為心理學(xué)測(cè)試TIA患者的臨床癥狀雖然可以恢復(fù)，但研究發(fā)現(xiàn)與正常對(duì)照組相比仍存在著涉及學(xué)習(xí)、理解判斷、計(jì)算、推理、抽象概括、注意、短時(shí)記憶 、視空間理解分析和綜合能力等方面的障礙，并且其神經(jīng)心理學(xué)的損害是廣泛的、彌漫的， 其中記憶障礙是其最敏感的指標(biāo)，認(rèn)為可能與額葉功能損傷有關(guān)。Sternberg項(xiàng)目認(rèn)知任務(wù)（Sternberg Item Recognition task，SIRT）是Sternberg于1966年研究的短時(shí)記憶經(jīng)典實(shí)驗(yàn)研究，也是工作記憶研究中最常用、最具影響力的試驗(yàn)范例之一，此再認(rèn)范式包括記憶的編碼期、維持期和提取期（Cairo et al., 2022）。該任務(wù)要求受試者記住一套項(xiàng)目，稱為記憶設(shè)置，經(jīng)過短期延遲之后，對(duì)測(cè)驗(yàn)項(xiàng)目(即探子) 做出迅速判斷。該任務(wù)有2 個(gè)反應(yīng)類型，如果探子刺激與記憶設(shè)置項(xiàng)目之一相同，則為正性反應(yīng)，反之為負(fù)性反應(yīng)。工作記憶廣度, 即工作記憶容量，也是研究工作記憶的一個(gè)主要方面。本研究由舒華教授課題組針對(duì)TIA患者工作記憶的特點(diǎn)，利用Sternberg項(xiàng)目認(rèn)知任務(wù)范式和工作記憶廣度測(cè)試，制定行為心理學(xué)的檢查內(nèi)容，根據(jù)此測(cè)試結(jié)果進(jìn)行fMRI任務(wù)的設(shè)計(jì)。 實(shí)驗(yàn)方法 被試本研究搜集首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院診治的TIA患者23例，其中左側(cè)ICA/MCA狹窄或閉塞12例（其中左側(cè)ICA狹窄4例，左側(cè)ICA閉塞2例，左側(cè)MCA狹窄5例，左側(cè)MCA閉塞1例）；右側(cè)ICA/MCA狹窄或閉塞11例（右側(cè)ICA狹窄2例，右側(cè)ICA 閉塞4例，右側(cè)MCA 狹窄2例，右側(cè)MCA閉塞2例）。23名TI