【正文】 ........................37參考文獻(xiàn) ................................................................................................................38附錄縮略語表 ........................................................................................................42致謝 ........................................................................................................................43博士后期間發(fā)表的文章與獲得資助情況 ............................................................44個(gè)人簡歷 ................................................................................................................452插圖及附表清單圖 1 腦供血?jiǎng)用}系統(tǒng)示意圖 ..................................................................................5圖 2 腦卒中示意圖 ..................................................................................................6圖 3 動(dòng)脈狹窄/閉塞的 TIA......................................................................................7圖 4 左側(cè) MCA 重度狹窄的 TIA 患者 ASL 和 MRS 結(jié)果 .................................20圖 5 數(shù)字工作記憶任務(wù)的 ER 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì) .............................................................23圖 6 圖片工作記憶任務(wù)的 ER 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì) .............................................................23圖 7 左側(cè)患者組和正常對照組數(shù)字工作記憶編碼期腦激活圖 ........................25圖 8 左側(cè)患者組和正常對照組數(shù)字工作記憶提取期腦激活圖 ........................26圖 9 左側(cè)患者組和正常對照組圖片工作記憶編碼期腦激活圖 ........................27圖 10 左側(cè)患者組和正常對照組圖片工作記憶提取期腦激活圖 ......................28表 1 TIA 患者組與對照組數(shù)字工作記憶檢查結(jié)果 .............................................16表 2 TIA 患者組與對照組漢字工作記憶檢查結(jié)果 .............................................16表 3 左側(cè)患者組與對照組數(shù)字工作記憶編碼期激活腦區(qū) ...............................31表 4 左側(cè)患者組與對照組數(shù)字工作記憶提取期激活腦區(qū) ................................32表 5 左側(cè)患者組與對照組圖片工作記憶編碼期激活腦區(qū) ................................33表 6 左側(cè)患者組與對照組圖片工作記憶提取期激活腦區(qū) ................................3431 引 言腦卒中（Stroke）是威脅人類生命最常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，我國成人死亡的第二位致死疾病，其發(fā)病率約為 120~180/10 萬，死亡率約為 60120/10 萬，幸存者中 3/4有不同程度的勞動(dòng)力喪失，給社會(huì)和家庭帶來極大的負(fù)擔(dān)（Rothwell，2022；Bonita，1992） 。腦卒中又稱中風(fēng)或腦血管意外，是由于供應(yīng)腦部血液的血管發(fā)生疾患所導(dǎo)致的一組神經(jīng)系統(tǒng)疾病，臨床表現(xiàn)為猝然發(fā)生的局灶性神經(jīng)功能缺失乃至意識障礙。腦卒中按病因分為出血性和缺血性兩大類，缺血性腦卒中包括動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死、腦栓塞、短暫性腦缺血發(fā)作、腔隙性腦梗死、出血性腦梗死等；出血性腦卒中包括腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血。缺血性卒中的發(fā)病率高于出血性卒中, 約占 75～90%，盡管本病多為非致命性，但是致殘率很高，嚴(yán)重危害人類的健康和生存質(zhì)量。短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attacks, TIA）是一種常見的腦血管病，也稱一過性腦缺血發(fā)作或小中風(fēng)，傳統(tǒng)觀念認(rèn)為是頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)或椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)短暫的血液循環(huán)障礙而引起的神經(jīng)功能缺損，每次發(fā)作持續(xù)時(shí)間短暫，在 2 4 小時(shí)之內(nèi)均能完全恢復(fù)，可不遺留任何神經(jīng)功能缺損。每次發(fā)病持續(xù)數(shù)秒鐘、數(shù)分鐘或數(shù)小時(shí)不等，最長不超過 24 小時(shí)，恢復(fù)后不留任何后遺癥而易被患者忽視。但 TIA 是發(fā)生完全性腦卒中的重要危險(xiǎn)因素和預(yù)警信號，患者發(fā)展成腦卒中的機(jī)會(huì)明顯高于普通人群，TIA 發(fā)作后 1 個(gè)月內(nèi)發(fā)生腦卒中的機(jī)會(huì)是4%～8%，1 年內(nèi)上升至 12%～13% ，以后 5 年內(nèi)的發(fā)病率是 24%～29%，因此早期診斷和正確處理 TIA 是防治缺血性腦梗死的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。國內(nèi)外研究證實(shí)動(dòng)脈粥樣硬化引起的顱內(nèi)外血管狹窄是 TIA 的主要病因之一，其中顱外頸內(nèi)動(dòng)脈（internal carotid artery，ICA）狹窄、閉塞是歐美患者發(fā)病的主要原因，而顱內(nèi)大腦中動(dòng)脈（middle cerebral artery, MCA）動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄狹窄、閉塞的發(fā)生有種族差異，以亞洲人最高。Caplan 等報(bào)道 ICA 狹窄引起 TIA 發(fā)生率為 64%，MCA 狹窄 TIA 的發(fā)生率為 20%（Caplan et al.,1985） 。盡管TIA患者腦內(nèi)沒有梗死灶，但由于ICA、MCA 狹窄/閉塞通常導(dǎo)致腦內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)障礙以及腦組織代謝改變，而且TIA可導(dǎo)致不同程度的認(rèn)知障礙，尤其是記憶障礙，是血管性癡呆和阿爾茨海默病的重要危險(xiǎn)因素，但目前其產(chǎn)生記憶障礙的神經(jīng)心理改變及其神經(jīng)機(jī)制尚不明確 (Bakker, et al., 2022a, 2022b。 朱麗平等，2022a, 2022b)。磁共振腦功能成像包括氫質(zhì)子波譜成像（ 1H magic resonance 4spectroscopy， 1HMRS） 、 動(dòng)脈血質(zhì)子自旋標(biāo)記（arterial spin labeling, ASL） 、血氧水平依賴（blood oxygen level dependent, BOLD）磁共振腦功能成像（functional magic resonance imaging, fMRI）等。ASL是近年來興起的MR灌注技術(shù)，它通過標(biāo)記自體動(dòng)脈血質(zhì)子成像，不需要外源性對比劑，可以無創(chuàng)性地提供腦血流量（cerebral blood flow, CBF）信息（Wintermark et al.，2022） 。MRS是目前唯一能無損傷探測活體組織化學(xué)特性的方法，提供組織成分和代謝信息（Bisschops et al., 2022） 。BOLD成像利用腦神經(jīng)活動(dòng)與局部新陳代謝、腦血流變化的關(guān)系，達(dá)到觀測腦神經(jīng)活動(dòng)的目的，為記憶機(jī)制研究提供了更強(qiáng)有力的手段（Ogawa et al., 1990） 。目前 TIA 患者記憶障礙的腦血流、代謝及功能聯(lián)合研究尚未見相關(guān)報(bào)道，而這一領(lǐng)域恰好是揭示其記憶障礙的腦加工處理機(jī)制的關(guān)鍵。本研究采用ASL、 MRS、BOLD fMRI 技術(shù)，顯示 TIA 記憶障礙患者腦血流灌注、代謝及其功能區(qū)激活情況，探討其記憶障礙的腦加工機(jī)制，期望對揭示 TIA 患者記憶障礙的病生理機(jī)制、早期診斷、采取合理的干預(yù)措施以預(yù)防癡呆的發(fā)生提供有價(jià)值的信息。52 文 獻(xiàn) 綜 述 腦的血液供應(yīng)與 TIA人腦平均重量約為體重的 2%，而其血液灌注量卻占左心輸出量的 15%，約為1L/min，耗氧量占全身的 20%。腦對血供非常敏感，為維持腦功能正常，各腦區(qū)必須有連續(xù)不斷的血液供應(yīng)。腦的血液由頸動(dòng)脈系統(tǒng)和椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)供應(yīng)，頸動(dòng)脈系統(tǒng)主要包括頸內(nèi)動(dòng)脈的分支：大腦前動(dòng)脈和大腦中動(dòng)脈，椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)包括兩側(cè)椎動(dòng)脈、基底動(dòng)脈、小腦上動(dòng)脈、小腦下前動(dòng)脈、下后動(dòng)脈和大腦后動(dòng)脈，兩側(cè)大腦前動(dòng)脈由前交通動(dòng)脈溝通，大腦中動(dòng)脈和大腦后動(dòng)脈由后交通動(dòng)脈溝通，在腦基底部形成腦基底動(dòng)脈環(huán)又稱 Willis 環(huán)，它的主要功能是對大腦血供起調(diào)節(jié)和代償作用（圖 1）。 A B C圖 1. 腦供血?jiǎng)用}系統(tǒng)示意圖，頸段動(dòng)脈（A ） ，頸段和顱內(nèi)段（B） ，顱內(nèi) Willis 環(huán)（C）。（摘自腦血管病網(wǎng)和 ） 腦血流量（cerebral blood flow，CBF）系指單位時(shí)間內(nèi)每 100g 腦組織所通過的血液流量，以 ml/（）表示，其中 4/5 血液流量經(jīng)頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)、1/5 經(jīng)椎動(dòng)脈系統(tǒng)流入顱內(nèi)。局部腦血流量（regional cerebral blood flow，rCBF ）隨大腦半球的血管分布和腦功能而異。腦功能正常時(shí)，可以根據(jù)需要調(diào)節(jié) CBF，這種自我調(diào)節(jié)由復(fù)雜的代謝和細(xì)胞機(jī)制控制，因此，估計(jì) CBF 和它的自我調(diào)節(jié)可以研究腦正常生理功能和各種疾病的性質(zhì)。缺血性和出血性腦卒中分別是因?yàn)槟X血管阻塞或破裂引起的腦血流循環(huán)障礙和腦組織功能或結(jié)構(gòu)損害的疾?。▓D 2） 。TIA 與缺血性卒中具有相同的病理生理學(xué)基礎(chǔ)，也是缺血性卒中的直接危險(xiǎn)因素。從 TIA 發(fā)作到發(fā)展成6缺血性卒中是一個(gè)連續(xù)漸變的過程。TIA 患者是否會(huì)發(fā)生缺血性卒中取決于 2 個(gè)因素：局部 CBF 降低的程度和低灌注持續(xù)的時(shí)間。TIA 的主要病因是 ICA/MCA 動(dòng)脈粥樣硬化。動(dòng)脈粥樣硬化可造成血管腔狹窄或閉塞（圖 3） ，繼而發(fā)生血流動(dòng)力學(xué)改變和血管痙攣，粥樣硬化斑塊脫落和狹窄處附壁血栓。50%～69%的 TIA 患者存在頸動(dòng)脈狹窄,狹窄程度在 70%以上者需及早進(jìn)行治療。對 TIA 早期診斷并及時(shí)治療可降低缺血性卒中的發(fā)生，具有重要的臨床意義（Maeda et al.，1999；Klijn et al., 1997；Grubb et al., 1998） 。 A B圖 2. 腦卒中示意圖，缺血性腦卒中（A） ，出血性腦卒中（B） 。 （摘自） A B7 C圖 3. 動(dòng)脈狹窄/閉塞的 TIA。左側(cè) ICA 重度狹窄（A） ，右側(cè) MCA 閉塞（B） ，TIA 示意圖（C ） 。 （摘自 medline） 工作記憶研究及其 TIA 記憶障礙研究現(xiàn)狀人類記憶是對知識編碼、鞏固、存儲和再提取的過程，是所有高級腦功能的基礎(chǔ)。對記憶的系統(tǒng)研究始于 20 世紀(jì) 50 年代，在 60～80 年代，心理學(xué)家把記憶分為瞬時(shí)記憶、短時(shí)記憶和長時(shí)記憶 3 種。在 80～90 年代又提出程序記憶、知覺表征記憶、語義記憶、工作記憶和情景記憶五大記憶系統(tǒng)。短時(shí)記憶是指進(jìn)入感覺通道后得到注意與復(fù)習(xí)的那小部分信息，未消退而暫時(shí)儲存在記憶系統(tǒng)中，持續(xù)時(shí)間為 2秒鐘~1 分鐘，若不進(jìn)入長時(shí)記憶系統(tǒng)則很快就會(huì)消失。短時(shí)記憶除了記憶保持時(shí)間短這個(gè)特點(diǎn)以外，從功能上來說它還表現(xiàn)出一種工作性或操作性，所以把短時(shí)記憶叫做工作記憶(working memory)。工作記憶是一種對信息進(jìn)行暫時(shí)性的加工和貯存的能量有限的記憶系統(tǒng)，包括信息編碼（encoding） 、保持（storage）和提?。╮etrieval）過程，對于語言理解、學(xué)習(xí)、推理、思維等復(fù)雜認(rèn)知任務(wù)的完成起關(guān)鍵作用（Baddley et al, 2022）　這一概念最早由 Baddeley 和 Hitch 在分析短時(shí)記憶的基礎(chǔ)上提出, 隨后 Baddeley 將其進(jìn)一步完善，用“工作記憶”（workingmemory，WM）替代原來的 “短時(shí)記憶”（shortterm memory，STM）概念。Baddeley 通過大量的行為實(shí)驗(yàn)研究論證了工作記憶的合理性并提出了工作記憶的認(rèn)知結(jié)構(gòu)模型，認(rèn)為工作記憶包括一個(gè)中央執(zhí)行器和兩個(gè)子系統(tǒng)“語音回路”與8“視覺空間模板”。 它為言語理解、學(xué)習(xí)和推理等復(fù)雜任務(wù)提供臨時(shí)的儲存空間和加工時(shí)所必需的信息，工作記憶系統(tǒng)既能儲存也能加工信息，這區(qū)別于短時(shí)記憶概念僅強(qiáng)調(diào)儲存功能（Baddley et al, 2022） 。因此對 工作記憶的研究成為了解高級認(rèn)知活動(dòng)的窗口，是認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)的核心問題和研究熱點(diǎn)。自 1992 年以來，由于正電子發(fā)射斷層掃描（PET, Positron Emission Tomography）技術(shù)的進(jìn)一步成熟以及BOLDfMRI 技術(shù)的產(chǎn)生，使得探索記憶神經(jīng)機(jī)制方面取得了實(shí)質(zhì)性進(jìn)展。研究表明前額葉皮質(zhì)在人的認(rèn)知功能中具有重要的作用，不僅