【文章內(nèi)容簡介】 制藥開發(fā)的“刺五加提取物及其生產(chǎn)工藝以及含有該提取物的注射液和凍干粉針劑”技術(shù)，已獲得國家專利（專利號：，國際專利主分類號：AG1K35/78），其系列產(chǎn)品已獲藥品生產(chǎn)批準文號，是該企業(yè)擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的專利產(chǎn)品。刺五加注射液臨床十多年來深受廣大醫(yī)生和患者的青睞，產(chǎn)品銷售市場良好，曾出現(xiàn)過供不應求的局面。預計我國有心腦血管疾病的中老年人在億人以上，且在60歲以前發(fā)此病的人也屢見不鮮，到2005年，我國將進入老齡化社會，老年人將達到4億人左右，他們中大多有心腦血管方面的疾病。刺五加作為抗衰老，增強肌體免疫力、改善心腦血液循環(huán)、治療心腦血管疾病，將擁有巨大的患者適用群體，刺五加注射液以其特有的療效，必然為患者所接受，市場潛力巨大。因該藥品價格低廉，副作用小等特點受到廣大心腦血管患者，尤其是會受到發(fā)展中國家患者的歡迎。隨著人口老齡化的到來，患有心腦血管疾病的人群將不斷擴大，對此藥的需求也會增加。據(jù)了解，目前國內(nèi)刺五加注射液供應量約在1億支左右，僅能滿足500萬人療程的需要（按20支一個療程計算），可見其市場前景十分廣闊。：卡鉑脂質(zhì)體凍干劑化學名：順式1，1環(huán)丁烷二羧酸二氨鉑脂質(zhì)體英文名：Liposomal carboplatin sterilized powder for injection卡鉑是抗腫瘤第二代化合物，其活性高于順鉑，毒副作用低于順鉑。主要適應癥狀為：小細胞肺癌、卵巢癌、頭頸部癌、生殖細胞癌、甲狀腺癌、宮頸癌、膀胱癌等。此外，它可作為放射增敏劑，在乏氧條件下其增敏作用高于順鉑。作用機理與順鉑相同。該藥物的主要不良反應有：骨髓抑制、白細胞及血小板減少、輕度食欲減低、惡心或嘔吐，對肝腎及聽神經(jīng)有影響。但停藥后1個月可恢復正常。迄今為止，治療癌癥的最有效途徑除了手術(shù)治療外就是抗癌藥結(jié)合化療。目前常用的抗腫瘤藥物有近60種。其中列入最新版《國家基本藥物》（98版）有卡鉑、順鉑等49種?？ㄣK已經(jīng)被列入《全國職工基本醫(yī)療用藥目錄》，為甲類藥，這不僅是對卡鉑療效所給予的充分肯定，同時也是為其進一步發(fā)揮治療作用奠定了良好的基礎。中國藥典（2000年版）收載有注射用卡鉑一個品種，10mg和100mg兩種規(guī)格，用葡萄糖注射液或氯化鈉注射液稀釋后靜脈滴注?？ㄣK作為第二代抗癌藥，盡管毒副作用較鉑類第一代抗癌藥低，但在其應用于癌癥治療的同時，對用藥病患者的血液、肝腎臟等正常組織所造成的嚴重損害是不能忽視的。這也是癌癥治療所面臨的難題。因此，為有效治療癌癥，在提高抗癌藥療效的同時，降低其副作用，開發(fā)高效低毒的藥品勢在必行。提高抗癌藥療效，降低其毒副作用的途徑有多種，如對現(xiàn)有抗癌藥進行結(jié)構(gòu)改造，從天然產(chǎn)物中提取并篩選新型抗癌活性成份；利用制劑技術(shù)手段對現(xiàn)有抗癌藥進行劑型改變等。其中，靶向給藥制劑的研制與開發(fā)是目前藥劑學研究領(lǐng)域的熱點之一，它是通過制劑的手段使藥物集中分布在靶區(qū)來提高療效，降低毒性、減少給藥劑量來提高藥物的治療指數(shù)。脂質(zhì)體靶向給藥技術(shù)是目前所有靶向給藥技術(shù)中最成熟的生物技術(shù)。脂質(zhì)體（liposome）是一種人工細胞，外面為類似細胞膜的雙層磷脂膜，主要成分是磷脂和膽固醇，二者都具親水和疏水兩種基團，其分子相互間定向排列形成疏水基向內(nèi)、親水基向外的類脂雙分子層，這種由脂質(zhì)雙分子層組成，內(nèi)部為水相的閉合囊泡稱為脂質(zhì)體（Liposome）,脂質(zhì)體在生物體內(nèi)與細胞的相互作用有多種方式：如脂質(zhì)體被吸附在細胞表面；脂質(zhì)體與細胞相接觸的部位發(fā)生磷脂交換；脂質(zhì)體的膜與細胞膜相融合或脂質(zhì)體被細胞吞噬，將脂質(zhì)體內(nèi)包封的藥物或脂質(zhì)體外吸附的藥物送入細胞。由于脂質(zhì)體的以上特點，當脂質(zhì)體用作藥物的載體時，可改變藥物的作用方式和作用特點，所以越來越多的抗癌藥被制成脂質(zhì)體制劑，達到降低抗癌藥毒副作用等預期目的。大量實驗數(shù)據(jù)證明，脂質(zhì)體作為藥物載體可以提高藥物治療指數(shù)，降低藥物毒性和減少藥物副作用，脂質(zhì)體適合體內(nèi)降解，無毒性和免疫原性，加上脂質(zhì)體的靶向性和長效作用使脂質(zhì)體在生物醫(yī)學領(lǐng)域中倍受青睞。本項目中的卡鉑脂質(zhì)體藥品，既是采用了脂質(zhì)體靶向給藥，又采用了凍干技術(shù)保證脂質(zhì)體在長期貯存中的穩(wěn)定性和運輸?shù)姆奖阈蕴攸c，是一種技術(shù)先進可行的新型抗癌制劑?？傊?，卡鉑脂質(zhì)體凍干劑是高效、低毒、穩(wěn)定、安全的新型抗癌藥制劑?？ㄣK脂質(zhì)體凍干劑的制劑工藝先進、科學、節(jié)省能源、所需的費用小，適合工業(yè)化生產(chǎn)。 自20世紀下半葉以來，隨著各國工業(yè)化進程的不斷加快，人口劇增，環(huán)境惡化，生態(tài)環(huán)境破壞以及過量使用化肥、農(nóng)藥等引發(fā)的環(huán)境問題日趨嚴重，使惡性腫瘤的發(fā)病率和死亡率均呈逐年上升的趨勢。尤其是20世紀70年代以來，惡性腫瘤的發(fā)病人數(shù)以每年平均3%5%的速度遞增。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WTO）的報告，惡性腫瘤已成為人類的主要死因之一，居傳染病和心腦血管疾病之后列全球疾病死因第三位。從1996年以來，全球每年新確診的腫瘤病人都在1000萬以上，死亡700多萬人，到1999年底全球腫瘤病人總數(shù)已超過4000萬人。據(jù)衛(wèi)生部統(tǒng)計，%，過去20年腫瘤發(fā)病率總體呈上升趨勢。近幾年來國內(nèi)每年新增腫瘤病人約200萬人，死亡130多萬人，目前全國腫瘤患者總數(shù)450萬人。我國惡性腫瘤的發(fā)病率和死亡率雖然低于歐洲、北美洲、大洋洲等工業(yè)化國家和地區(qū)，但高于亞洲、非洲、拉美地區(qū)等大多數(shù)發(fā)展中國家。由于我國人口基數(shù)大，惡性腫瘤病人的絕對數(shù)量相應較大、惡性腫瘤疾病的防治工作任重道遠。 目前全國每年有360萬名惡性腫瘤病人接收治療，其中約有60%的患者即216萬人需進行化療，若按每例患者每年需用1280mg,折合10mg/支的注射液128支，近年來抗腫瘤藥物的需求量每年以15%左右的速度遞增，加之國際市場的需求及出口增長等因素，可以預計卡鉑脂質(zhì)體凍干劑的推廣應用前景良好，具有很大的市場潛力，銷售前景非常樂觀。第三章產(chǎn)品方案及生產(chǎn)規(guī)模 生產(chǎn)規(guī)模凍干粉針 1億支/年其中：氯諾昔康 6000萬支/年（西藥）卡鉑脂質(zhì)體 1000萬支/年（西藥）刺五加 3000萬支/年（中藥） 生產(chǎn)制度年工作日 300天生產(chǎn)班制 二班 冷凍干燥工序 三班生產(chǎn)方式 間歇性生產(chǎn) 產(chǎn)品方案及其論證（1）注射用氯諾昔康為國家化學藥品第六類，是一種新的昔康類非甾體抗炎藥。經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局2003年5月19日下發(fā)《審批意見通知書》批件號2003l01775,正式通知北京上地新世紀生物醫(yī)藥研究所和黑龍江烏蘇里江制藥有限公司可進行生產(chǎn)。該項技術(shù)是雙方共同研制、開發(fā)的科技成果。由于氯諾昔康具有多用途性，尤其在鎮(zhèn)痛方面，它能替代大劑量的非甾體抗炎藥和中等劑量的阿片類藥物，而耐受性比阿片類藥好。氯諾昔康屬于二類新藥，截止2000年11月未見國內(nèi)生產(chǎn)。該項技術(shù)成果目前由烏蘇里制藥迎春分公司生產(chǎn)，正在臨床階段、正在申報新藥待批，知識產(chǎn)權(quán)歸烏蘇里制藥所有。（2）鉑脂質(zhì)體凍干粉針是國家化學藥品第四類，由清華大學生命科學與工程學院研究開發(fā)的第二代鉑類化合物抗腫瘤新藥，是新型的藥物載體制劑，它具有藥理活性專一性，使藥物選擇性殺傷癌細胞或抑制癌細胞的繁殖。對正常細胞和組織無損害或抑制作用，能降低化療藥物的毒副作用。該品種的所有技術(shù)資料已上報國家食品藥品監(jiān)督管理局，有望在2004年獲得生產(chǎn)批件。（3）刺五加系列產(chǎn)品是烏蘇里制藥八十年代研究和開發(fā)的科研成果，刺五加提取生產(chǎn)工藝以及含有該提取物的注射劑和凍干粉針劑已于2000年獲國家知識產(chǎn)權(quán)局專利權(quán)（專利號ZL94107718T國際專利主分類號：A61K 35/78）.該藥品藥理作用：抗疲勞，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有雙向調(diào)節(jié)作用、增強機體免疫力、調(diào)節(jié)人體血糖代謝平衡以及抗腫瘤作用。功能與主治：益氣健脾、補腎安神、擴張冠狀動脈、增加冠狀動脈血流量、提高心肌耐缺氧能力、改善微循環(huán)等作用。綜上，本項目在品種及劑型上具有獨特的優(yōu)勢，產(chǎn)品方案是科學、合理的，將帶來可觀的經(jīng)濟效益。 產(chǎn)品規(guī)格及包裝序號藥 品 名 稱規(guī) 格包 裝 形 式1氯諾昔康凍干粉針8mg/支10支/中盒 20中盒/箱2卡鉑脂質(zhì)體凍干粉針50mg/支10支/中盒 20中盒/箱3刺五加凍干粉針10ml瓶10支/小盒 60盒/箱 產(chǎn)品性能（1） 氯諾昔康化學名6氯4羥2甲基N2吡啶基2氫噻吩[2,3e]1,2噻嗪3甲酰胺1，1二氧化物化學結(jié)構(gòu)式OOHNNSClCH3SN OO 分子式:C13H10ClN3O4S2 性狀：淺黃色粉末含量：（C13H10ClN3O4S2）%%。PH值：其它：符合中國藥典2000年版附錄注射劑項下各有關(guān)規(guī)定。氯諾昔康屬新的昔康類非甾體抗炎藥，是替諾昔康的氯化物。即在替諾昔康噻酚環(huán)6位上(α位)引入了氯原子，其特點是：作用強，抑制環(huán)氧化酶COX的強度，高于吡洛昔康的100倍，美洛昔康的1000倍。體內(nèi)半衰期短,有良好的耐受性，對胃腸和腎臟的毒副作用較小。止痛效果突出，對急性疼痛的療效類似于嗎啡，對慢性疼痛的緩解也優(yōu)于同類產(chǎn)品。（2） 卡鉑脂質(zhì)體凍干劑化學名順式1，1環(huán)丁烷二羧酸二氨鉑脂質(zhì)體 性狀:白色針狀流動性良好的粉末狀固體。 含量:加5%葡萄糖液溶解每1ml中含5mg卡鉑。 PH值：（5%葡萄糖液） 過氧化值：～（5%葡萄糖液） 其它：應符合注射劑項下各項規(guī)定（附錄工B）。（3） 刺五加凍干劑主要作用成分為刺五加苷和總黃酮刺五加提取液含有異嗉皮定苷、β谷甾醇，胡蘿卜苷、丁香苷、紫丁香樹脂醇苷、琥珀酸、腺苷、黃酮、三萜類化合物。第四章 工藝技術(shù)方案在國外，近20年來，與醫(yī)藥科學相關(guān)的各種基礎理論科學突飛猛進，其中藥劑學的發(fā)展也十分迅速。由于電子工業(yè)的發(fā)展，自動化程度越來越高，其水平表現(xiàn)在劑型和品種的數(shù)量多；產(chǎn)品純度高、質(zhì)量高、臨床療效好、性質(zhì)穩(wěn)定、保存期長；各種劑型生產(chǎn)的新技術(shù)、新工藝的發(fā)展已相當成熟；藥劑學基礎理論方面的研究已較深入等。目前冷凍干燥技術(shù)的研究、生產(chǎn)應用發(fā)展較快，已由原來只限于噴霧干燥、真空干燥發(fā)展到成功地應用現(xiàn)代化的凍干技術(shù)低溫制取無菌粉末。凍干是一門跨越多個學科領(lǐng)域的交叉科學，涉及傳熱、傳質(zhì)、流體力學、自動控制等等。1909年沙克爾用真空升華干燥法對抗生素菌種、狂犬病毒及其它生物制品進行凍干保存，取得良好效果，引起各國學者的重視與研究，50年代后相繼出現(xiàn)了各種形式的凍干機，80年代制劑凍干機均配置有微處理機可編程序控制器，使機組運轉(zhuǎn)按工藝要求的整個凍干周期，從開始預凍到最后干燥完全自動化。目前國際上已實現(xiàn)全部工藝自動化，英國Edward的Lyomax13型為較新型的一種。隨著電子工業(yè)的不斷發(fā)展，凍干作為低溫化學制粉過程，其應用領(lǐng)域不斷拓寬，用于尖端領(lǐng)域或宇航、軍事特殊領(lǐng)域，功能食品和納米材料以及醫(yī)藥工業(yè)用于抗生素、中藥西制、生物制品、生物工程、脂質(zhì)體類、疫苗、血制品等的大規(guī)模應用，為凍干技術(shù)開辟了廣闊的前景。脂質(zhì)體是將藥物包封于類脂分子層形成的薄膜內(nèi)而構(gòu)成的超微型球狀體，它是七十年代國外引人注目的藥物載體，具有靶向釋藥、減少劑量、減輕毒性、增加細胞通透性等特點。近十多年來脂質(zhì)體在醫(yī)藥方面的研究和應用有很大的發(fā)展、尤其是對淋巴系統(tǒng)定向性和對癌細胞的親和性，改變了藥物在組織中的分布，使藥物選擇性的殺傷或抑制癌細胞的繁殖，目前有關(guān)抗癌藥物采用脂質(zhì)體作為載體的研究進展較迅速，對脂質(zhì)體作用機理、代謝動力學、提高藥物的選擇性和療效試驗進行了大量工作，從臨床試驗轉(zhuǎn)入生產(chǎn)應用，這將會對腫瘤等疾病的化療法提供一種具有獨特的新劑型。目前國內(nèi)制劑裝備取得了巨大的發(fā)展，進入了發(fā)展最旺盛，水平提高最快的新時期。經(jīng)引進國外先進的制劑裝備、消化吸收、仿制和改進創(chuàng)新，已形成自己的系列和各種規(guī)格的設備，并達到了國外同類產(chǎn)品水平，廣泛的采用了電子監(jiān)控系統(tǒng)和微機控制等，向多效、高效組合式聯(lián)動設備全部程序控制發(fā)展。且在密閉態(tài)下操作；各工序?qū)崿F(xiàn)了程控自動化生產(chǎn)。烏蘇里制藥為適應當前國內(nèi)外發(fā)展潮流，以現(xiàn)有技術(shù)儲備為基礎，與北京上地新世紀生物醫(yī)藥研究所、清華大學生命科學與工程研究院、高等院校建立協(xié)作關(guān)系，以聯(lián)合開發(fā)或技術(shù)轉(zhuǎn)讓方式，充分發(fā)揮本項目帶來的資本和技術(shù)上的優(yōu)勢，進一步拓展精深加工，拉動上、下游產(chǎn)業(yè)鏈，帶動相關(guān)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，必將產(chǎn)生巨大的社會效益。藥物制劑是根據(jù)醫(yī)療上的需要進行設計的，氯諾昔康、卡鉑脂質(zhì)體、刺五加凍干粉針是近年來研制開發(fā)的新劑型，其生產(chǎn)技術(shù)不斷完善。本項目依據(jù)各藥品的理化特性選擇了不同的凍干曲線。冷凍干燥主要用于熱敏性物質(zhì)脫水的最先進的方法，將無菌藥液在較低的溫度下（10～55℃）及高真空下，從凍結(jié)狀態(tài)不經(jīng)過液態(tài)而直接升華除去水分的過程。與其它干燥方法相比，對產(chǎn)品有效成分的破壞可達最低程度，其產(chǎn)品呈干海棉條孔狀，具有疏松、極易溶解等優(yōu)點，不論從藥效、色澤、易溶性均優(yōu)于噴霧干燥產(chǎn)品。雖然冷凍干燥存在著設備投資高、干燥時間長、耗電大等問題，但對本項目氯諾昔康、卡鉑脂質(zhì)體、中藥刺五加凍干粉針的生產(chǎn)，選擇凍干工藝仍是優(yōu)越可行的。 工藝流程簡述（1）配藥經(jīng)化驗合格的原、輔料經(jīng)外清脫包后送入十萬級潔凈區(qū)的貯料間，按處方稱量后送入配液室。對所用設備及管線進行在線清洗后用純蒸汽進行在線滅菌。然后用注射用水及原輔料在配料罐中充分攪拌調(diào)至全量，取樣化驗合格后經(jīng)微孔濾膜過濾除菌制得無菌藥液，通過管路送至灌裝室內(nèi)，本工序在萬級潔凈區(qū)內(nèi)進行。（2）西林瓶、膠塞處理西林瓶脫外包裝整理裝盤后，經(jīng)緩沖傳入10萬級潔凈區(qū)貯瓶室備用。膠塞脫外裝后，裝入膠塞清洗機內(nèi)，先后用水、純水進行清洗，然后用注射水精洗，再進行干燥滅菌，以凈化風冷卻，由出料口直接進入灌裝室。（3）洗、烘、灌藥及半