【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 效的骨吸收抑制劑。由于它能減少各種原因引起的骨吸收，因此被用來(lái)預(yù)防和治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松綜合征(老齡和絕經(jīng)后)、制動(dòng)引起的骨質(zhì)疏松、骨腫瘤、成骨不全、骨纖維發(fā)育不良、炎性骨病等，還可用于糖皮質(zhì)激素、甲狀腺素及肝素等引起的繼發(fā)性骨質(zhì)疏松。另外，二磷酸鹽還是惡性腫瘤及佩吉特骨病引起的高鈣血癥的一線(xiàn)治療藥物。 二磷酸鹽作用機(jī)制 二磷酸鹽主要通過(guò)以下途徑抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收：(1)抑制破骨細(xì)胞前體的分化和募集，抑制破骨細(xì)胞形成；(2)破骨細(xì)胞吞噬二磷酸鹽，導(dǎo)致破骨細(xì)胞凋亡；(3)附著于骨表面，影響破骨細(xì)胞活性；(4)干擾破骨細(xì)胞從基質(zhì)接受骨吸收信號(hào)；(5)通過(guò)成骨細(xì)胞介導(dǎo)，降低破骨細(xì)胞活性。二磷酸鹽類(lèi)藥物的側(cè)鏈基團(tuán)可調(diào)節(jié)上述作用。不同二磷酸鹽類(lèi)藥物，由于碳原子上連接的側(cè)鏈結(jié)構(gòu)不同，其抑制骨吸收和影響骨礦化能力有顯著差異。日、側(cè)鏈基團(tuán)(OH)提高其與羥磷灰石的結(jié)合，R2側(cè)鏈基團(tuán)決定其抗吸收能力。第—代二磷酸鹽依替膦酸鈉(etidronate)治療劑量會(huì)引起骨礦化障礙，故需周期性間歇治療。近年來(lái)成功開(kāi)發(fā)的多種第三代二磷酸鹽具有R2側(cè)鏈基團(tuán)，其抑制骨吸收能力增強(qiáng)(較依替膦酸鈉增強(qiáng)1000倍)，且當(dāng)給予治療劑量的6000倍時(shí)才會(huì)影響骨礦化，故一般治療劑量不會(huì)引起骨礦化障礙。第三代二磷酸鹽類(lèi)藥物以阿侖膦酸鈉的研究和應(yīng)用最為廣泛。 阿侖膦酸鈉(alendronltte) 阿侖膦酸鈉是一種被廣泛應(yīng)用的有效的骨質(zhì)疏松綜合征治療藥物，并能預(yù)防絕經(jīng)后骨質(zhì)丟失。 (1)阿侖膦酸鈉國(guó)際性研究(FOSIT)是一項(xiàng)在34個(gè)國(guó)家、153個(gè)中心的1908例絕經(jīng)婦女中進(jìn)行的為期1年的臨床研究，受試者隨機(jī)分成阿侖膦酸鈉組及安慰劑組。結(jié)果顯示，治療組骨密度增加顯著，其增加值分別為腰椎4．9％，股骨頸2．4％，股骨粗隆3．6％，全髖3．0％，并且治療組非椎體骨折危險(xiǎn)性降低40％，骨轉(zhuǎn)換率明顯下降。 (2)骨折干預(yù)治療研究(FIT)中6459例絕經(jīng)婦女根據(jù)是否存在椎體骨折分為椎體骨折組(2027例)和非椎體骨折組(4432例)，隨機(jī)接受安慰劑或阿侖膦酸鈉。治療5年(阿侖膦酸鈉前2年一日5mg，后3年一日10mg)后，椎體骨折組和非椎體骨折組的椎體骨折發(fā)生率分別降低47％和55％；髖部和腕部骨折分別減少51％和48％。因此，阿侖膦酸鈉能在增加骨量的同時(shí)保持新形成骨骼的質(zhì)量，從而降低了骨折危險(xiǎn)性。 (3)Hosking等研究評(píng)估了阿侖膦酸鈉對(duì)絕經(jīng)早期婦女骨量丟失的預(yù)防作用，結(jié)果表明阿侖膦酸鈉一日5mg治療2年，可使椎體、髖部和全身骨密度較安慰劑組顯著增加(P0．001)，提示阿侖膦酸鈉可以有效預(yù)防絕經(jīng)婦女的骨量丟失。 (4)一項(xiàng)為期2年的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究顯示，241例男性原發(fā)性骨質(zhì)疏松綜合征患者應(yīng)用阿侖膦酸鈉(一日10mg)治療后，骨密度較安慰劑組明顯上升，腰椎、股骨頸和髖部骨密度分別增加7．1％、2．5％和3．1％。此外，阿侖膦酸鈉組新發(fā)椎體骨折的發(fā)生率明顯低于安慰劑組。提示阿創(chuàng)獺鈉對(duì)男性骨質(zhì)疏松綜合征的療效與絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松綜合征接近。 利塞膦酸鈉是新型的二磷酸鹽類(lèi)藥物。一項(xiàng)研究將1226例伴有椎體骨折的骨質(zhì)疏松綜合征患者分治療組(口服利塞膦酸鈉一日2．5或5mg)及安慰劑組，治療3年后治療組新發(fā)椎體骨折危險(xiǎn)性下降40％，新發(fā)非椎體骨折危險(xiǎn)性降低33％。另一項(xiàng)研究將2458例骨質(zhì)疏松患者分成治療組(口服利塞膦酸鈉一日2．5或5mg)及安慰劑組，隨訪(fǎng)3年后利塞膦酸鈉一日5mg劑量組椎體骨折和非椎體骨折發(fā)生率分別下降41％和39％。二磷酸鹽的不良反應(yīng) 不良反應(yīng)主要是胃腸道反應(yīng)，如惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等，這可能是因?yàn)樗幬镏兴被鶎?duì)消化道的刺激引起。因此，對(duì)食管炎、食管潰瘍、糜爛、吞咽困難等患者禁用。目前阿侖膦酸鈉有每片70mg，一周僅需口服1片的制劑，研究已證實(shí)其療效與一日口服10mg相近，且胃腸道不良反應(yīng)較少，依從性良好。 從目前的研究來(lái)看，在所有抗骨吸收藥物中，二磷酸鹽是所有抗骨吸收的藥物中特異于骨骼、預(yù)防骨折療效最佳的治療藥物。 建議： 1．用于治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松綜合征、皮質(zhì)類(lèi)固醇繼發(fā)骨質(zhì)疏松綜合征等高骨轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松綜合征 2．男性骨質(zhì)疏松綜合征 3．低骨量合并骨折的患者，尤其脊椎骨折患者 4．根據(jù)醫(yī)學(xué)經(jīng)濟(jì)效益和利弊，目前普遍推薦治療時(shí)間為3年降鈣素 降鈣素是由32個(gè)氨基酸組成的多肽，由甲狀腺C細(xì)胞分泌，是人體調(diào)節(jié)骨鈣代謝的一種內(nèi)源性激素，鮭魚(yú)降鈣素比人降鈣素的活性強(qiáng)40倍。從降鈣素用于治療骨質(zhì)疏松、變形性骨炎等代謝性骨病時(shí)，人們就發(fā)現(xiàn)了它還具有鎮(zhèn)痛作用，至今，降鈣素已被用來(lái)治療各種骨病引起的骨痛。 溶骨導(dǎo)致骨小梁破壞，后果之一是骨痛。降鈣素作用于破骨細(xì)胞受體，短期迅速抑制破骨細(xì)胞活性，抑制破骨細(xì)胞前體向破骨細(xì)胞轉(zhuǎn)換，從而減少破骨細(xì)胞數(shù)量，抑制骨吸收。降鈣素長(zhǎng)期作用主要表現(xiàn)在控制骨損害，改善骨質(zhì)量，提高骨骼的強(qiáng)度，從而降低骨折的發(fā)生率。 總之，有一點(diǎn)是肯定的，那就是疼痛不應(yīng)該再被看作人體疾病不可避免的附和現(xiàn)象。在治療時(shí)，每一種能夠緩解疼痛、且能提高生活質(zhì)量的藥物都應(yīng)予以考慮，降鈣素就是其中一種。 可抑制破骨細(xì)胞活性，減少破骨細(xì)胞數(shù)量，從而抑制骨吸收，減慢骨量丟失，最適用于骨轉(zhuǎn)換率增高的骨質(zhì)疏松癥患者和忌用雌激素的病人。 該類(lèi)制劑可作為高轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松綜合征患者腰背痛(特別是椎體急性骨折時(shí))的首選治療藥物。降鈣素作用于神經(jīng)中樞特異性受體，升高B內(nèi)啡肽水平，降鈣素還能阻止鈣離子進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞，抑制疼痛介質(zhì)前列腺素的合成。但降鈣素長(zhǎng)期應(yīng)用會(huì)導(dǎo)致降鈣素受體的減少，必須在治療時(shí)加以注意。 降鈣素療法的實(shí)踐： 降鈣素的種類(lèi)：鮭魚(yú)降鈣素及鰻魚(yú)降鈣素二種，后者化學(xué)結(jié)構(gòu)中的SS鍵變換為CC鍵的新型多肽降鈣素的分子生物。降鈣素的不良反應(yīng)非常少，偶有顏面潮紅、惡心等?！? 密鈣息(鮭魚(yú)降鈣素)肌肉注射劑量為每日或隔日50IU，鼻噴為每日100～200 Iu，宜兩鼻孔交替使用，因與人類(lèi)降鈣素在化學(xué)結(jié)構(gòu)上存在差異，因而使用后會(huì)產(chǎn)生中和抗體而使其療效降低。 增加骨量和預(yù)防骨折的作用：在日本進(jìn)行的多中心雙盲對(duì)比試驗(yàn)表明，鰻魚(yú)降鈣素與對(duì)照組相比，前者明顯地使第二掌骨骨量增加，顯著地改善腰背疼痛（%）。有報(bào)告，每周一次肌肉注射鰻魚(yú)降鈣素20單位并用鈣劑300mg/d口服，腰椎骨量增加明顯高于只服用鈣劑300mg/d。另外，歐美的Alia、Gennari、Mazzuoli等人研究發(fā)現(xiàn)，鮭魚(yú)降鈣素100單位隔日或連日應(yīng)用12年后，其骨量增加。雖然所有骨吸收抑制劑者是針對(duì)破骨細(xì)胞起作用的，但它們?cè)趹?yīng)用范圍(預(yù)防、治療或兩者都用)、給藥方式、針對(duì)骨折發(fā)生部