國(guó)際重組蛋白藥物的市場(chǎng)與研發(fā)趨勢(shì)doc(編輯修改稿)
2025-08-11 04:52 本頁(yè)面
【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 人凝血因子VII，僅上市NovoSeven(Novo Nordisk)，適應(yīng)癥是血友病和止血，2005年的銷售額近10億美元，2006年上半年銷售增長(zhǎng)19%。（3）重組人凝血因子IX，僅Renefix (Genetics)1個(gè)，適應(yīng)癥是血友病B。（4）組織血漿酶原激活物tPA，最早上市的為Activase(Genetech), 現(xiàn)有4個(gè)品種，適應(yīng)癥是急性心肌梗死，2005年市場(chǎng)規(guī)模為68億美元[23]。（5）C反應(yīng)蛋白，適應(yīng)癥是嚴(yán)重?cái)⊙Y，僅Xigris(Eli Lilly)1個(gè)。（6）重組人抗凝血酶（ATryn）是2006年批準(zhǔn)的、第一個(gè)由轉(zhuǎn)基因動(dòng)物（羊）生產(chǎn)的重組藥物?！ ∪斯切纬傻鞍祝?個(gè)）：是最年輕的一組，第一個(gè)產(chǎn)品2001年批準(zhǔn)上市。[17]，適應(yīng)癥為急性脛骨骨折、脊椎愈合和促進(jìn)骨愈合等。 重組酶：適應(yīng)癥為先天性酶缺陷的替代治療。1993年第一個(gè)重組酶Pulmozyme(Genetech)上市，適應(yīng)癥是肺纖維化，2005年的銷售6億美元[23]，共有 8個(gè)不同重組酶產(chǎn)品。 融合蛋白：是為數(shù)很少的以抑制為作用機(jī)理的重組藥物，僅有3個(gè)。1998年批準(zhǔn)的Enbrel(Amgen)是TNF受體和IgG的Fc片段的融合蛋白，含934個(gè)氨基酸，適應(yīng)癥為風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，為重磅炸彈，近5年的銷售額約100億美元。1999年上市的免疫毒素Ontak（Ligand）[24]，適應(yīng)癥是皮膚T細(xì)胞淋巴瘤（CTCL），是缺失細(xì)胞結(jié)合域的白喉毒素與IL2的N端133個(gè)氨基酸的融合蛋白。2003年上市的Amevive（Biogen Idec）[25]是LEF3的CD2與IgG的Fc片段的融合蛋白，適應(yīng)癥是牛皮癬?！ ⊥庠粗亟M蛋白：外源蛋白能夠用于人的疾病治療，這在單克隆抗體藥物發(fā)展過(guò)程中已經(jīng)得到了驗(yàn)證。但是，至今批準(zhǔn)上市的只有1個(gè)重組水蛭素（hirudin）[20]，適應(yīng)癥為血栓性疾病。 圖1：15個(gè)重磅炸彈重組藥物20012005銷售情況。注1：美元匯率按2005年12月31日計(jì)算；注2： Amgen年報(bào)只列出Neulasta和Neupogen聯(lián)合銷售額，但均為重磅炸彈；注3：PEGIntron A、Intron A和利巴韋林組合銷售，所以其銷售額是經(jīng)過(guò)減去利巴韋林的銷售額后的結(jié)果，PEGIntron A/Intron A可算1組重磅炸彈。 重組藥物最大的一類是重組人促紅細(xì)胞生成素，近5年銷售總額近430億美元；以后依次是重組胰島素（除重磅炸彈外，總銷售額用Novo Nordisk的相應(yīng)產(chǎn)品銷售額進(jìn)行調(diào)整，因?yàn)樵摴菊加幸葝u素市場(chǎng)的近50%份額）、β干擾素、GMCSF、融合蛋白Enbrel以及α干擾素（圖2）。由于重組血漿蛋白中沒(méi)有單一重磅炸彈，所以沒(méi)有列入重磅炸彈中進(jìn)行比較，但其在2005年的總銷售額已達(dá)到30億美元[18，2123]?！ D2：20012005年重磅炸彈重組藥物按類的銷售情況。時(shí)隔5年，占市場(chǎng)前3位的重組藥物名次沒(méi)有發(fā)生變化，只是由于Enbrel的快速增長(zhǎng)導(dǎo)致各自的份額有所下降，Enbrel在2005年已上升至與GMCSF并列第四名，α干擾素降至第六位。重組人促紅細(xì)胞生成素的適應(yīng)癥已經(jīng)從腎衰性貧血擴(kuò)大至癌癥或癌癥化療引起的貧血，并已有大量臨床證據(jù)說(shuō)明重組人促紅細(xì)胞生成素能夠促進(jìn)癌癥病人的生活質(zhì)量[26]，其領(lǐng)頭羊位置在未來(lái)5年將更加穩(wěn)固。重組胰島素占市場(chǎng)份額下降，但今年上市的肺吸入型胰島素以及長(zhǎng)效胰島素和基礎(chǔ)胰島素等會(huì)支持市場(chǎng)不會(huì)下滑。β干擾素治療MS將受到抗體藥物和小分子藥物的挑戰(zhàn)，發(fā)展可能會(huì)受到抑制。GMCSF在臨床使用中能夠有效降低癌癥化療導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞下降引發(fā)的感染，長(zhǎng)效GMCSF Neulasta一個(gè)化療療程使用一次，醫(yī)生和患者接受程度很高，市場(chǎng)份額增長(zhǎng)將一步加快。Enbrel近5年增長(zhǎng)幅度較大，但會(huì)受到抗體藥物的有力挑戰(zhàn)。α干擾素與利巴韋林聯(lián)合治療慢性病毒性肝炎療效顯著[10，12]，在獲得肝炎大國(guó)日本批準(zhǔn)后，其必會(huì)有更大的增長(zhǎng)空間。明年，NovoSeven可望成為重磅炸彈，會(huì)帶領(lǐng)重組血漿蛋白使整體市場(chǎng)份額格局有較大調(diào)整。其他類重組藥物近5年內(nèi)不會(huì)形成很大市場(chǎng)。 圖3：2001和2005年重組藥物分布比例的變化（左圖為2001年）?！ 《?、研發(fā)趨勢(shì)重組藥物的迅速發(fā)展有著必然性，但要持續(xù)發(fā)展，有幾個(gè)問(wèn)題必須解決或優(yōu)化，包括生產(chǎn)載體與產(chǎn)量、基因工程改造和翻譯后修飾以及用藥途徑?！ ∩a(chǎn)載體與產(chǎn)量生產(chǎn)能力不足已經(jīng)成為重組藥物發(fā)展的瓶頸。以Enbrel為例，在1998年上市6個(gè)月內(nèi)僅美國(guó)銷售就超過(guò)對(duì)全球整年需求的預(yù)計(jì)[27]，生產(chǎn)規(guī)模缺口很大。又如，HIV蛋白微球（microbicides）在局部使用可以防止HIV傳播，但至今未進(jìn)入臨床研究，原因也是生產(chǎn)量不夠 [28]。還有很多藥物不僅發(fā)展中國(guó)家用不上，即便是發(fā)達(dá)國(guó)家也難以使用，估計(jì)有80%的血友病患者無(wú)藥可用，主要是生產(chǎn)能力不足。生產(chǎn)能力不足也導(dǎo)致其價(jià)格不菲?！ 〔溉閯?dòng)物細(xì)胞和大腸桿菌（）是上市重組藥物最主要的生產(chǎn)載體（見(jiàn)圖4）。，如胰島素、生長(zhǎng)激素、β干擾素和白細(xì)胞介素等。糖蛋白重組藥物除剛批準(zhǔn)上市的ATryn以外，全部在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中表達(dá)。Activase是第一個(gè)由哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)的上市重組藥物，Epogen是第一個(gè)由哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)的重磅炸彈藥。CHO細(xì)胞是最為常用的生產(chǎn)載體之一，其糖基化最近似人的糖基化結(jié)構(gòu)，但糖基化產(chǎn)物是不均一的混合物。BHK細(xì)胞是第二常用的，另外，NSO、HEK293和人視網(wǎng)膜細(xì)胞表達(dá)的蛋白也獲得過(guò)批準(zhǔn)。目前，哺乳動(dòng)物細(xì)胞的產(chǎn)量亟待提高。上個(gè)世紀(jì)80年代，培養(yǎng)細(xì)胞密度最大達(dá)到2X106/ml，生產(chǎn)期7天，特異產(chǎn)物量為50mg/L。2004年的數(shù)據(jù)顯示，細(xì)胞密度最大可達(dá)到
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