【文章內(nèi)容簡介】 受理：7723個 國內(nèi)：5534個 國外：1593個 創(chuàng)新藥：71個（%） 新藥：827（%） 改劑型：239（%） 仿制藥：1239（%） 生物制品：231個（%） 新法規(guī)品種審評情況a 自新法規(guī)實(shí)施以來，共計(jì)接收7723個任務(wù)，其中補(bǔ)充申請4388個（國內(nèi)3884；進(jìn)口504）；新申請共3335個（國內(nèi)216進(jìn)口860）；進(jìn)口再注冊312個，另外接收復(fù)審任務(wù)1029個。b 截止09年4月1日，上述8725個任務(wù)，已送局2617個，尚在中心6135個，（包括復(fù)審）。 c 尚在中心的6315個品種中，尚未形成綜合結(jié)論品種3869個；已形成綜合結(jié)論的品種757個；等待的任務(wù)1509個，其中待企業(yè)回復(fù)補(bǔ)充資料及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)品種813個，等待生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的85個，暫停品種611個。 我們共同面臨的任務(wù) 研發(fā)理念問題a 藥品研發(fā)的目的是設(shè)計(jì)一個高質(zhì)量的產(chǎn)品和能持續(xù)生產(chǎn)出符合其質(zhì)量水平的產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝。藥品研發(fā)和生產(chǎn)過程中所獲得的信息和知識為建立設(shè)計(jì)空間、規(guī)范和生產(chǎn)控制提供科學(xué)依據(jù)。b 理想和現(xiàn)實(shí)的差距 藥品質(zhì)量是通過檢驗(yàn)來控制的 藥品質(zhì)量是通過生產(chǎn)過程控制來實(shí)現(xiàn)的 藥品質(zhì)量是通過良好的設(shè)計(jì)而生產(chǎn)出來的（國外狀況） 參比制劑問題a 原創(chuàng)藥、初級仿制藥、次級仿制藥并存，質(zhì)量和生物利用度等方面存在差異b 生物等效的標(biāo)準(zhǔn)要求吸收程度差異小于20%，多級仿制可能造成相對利用度的下降c 《藥品注冊管理辦法》規(guī)定的實(shí)操困惑《臨床研究用對照品課題》后期工作方案— 其他技術(shù)問題a 研制規(guī)模問題 b 工藝驗(yàn)證問題 c 藥用輔料問題 d 仿制藥臨床研究及豁免問題e 本次研討班所探討的相關(guān)問題2 仿制原料藥的工藝研究 前言 工藝研究的目的與重要性目的：獲得能夠穩(wěn)定地生產(chǎn)出質(zhì)量恒定藥品的優(yōu)化的生產(chǎn)工藝 重要性：藥品質(zhì)量可控的源頭，進(jìn)而保證藥品的安全有效 仿制藥工藝研究的思路a 遵循工藝研究的一般規(guī)律和要求具體參考《化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究技術(shù)指導(dǎo)原則》b 考慮質(zhì)量一致性對工藝研究提出的特殊要求雜質(zhì)、毒性溶劑、晶形、粒度等工藝取舍，優(yōu)化的影響c 注意文獻(xiàn)調(diào)研與參比品的分析研究簡化研究、保證質(zhì)量一致性 存在的主要問題a 申報工藝缺乏大生產(chǎn)可行性小試工藝研究不充分、缺乏中試放大與工藝驗(yàn)證b 申報資料過于簡單，缺乏可評價性缺乏背景資料、詳細(xì)可操作的制備工藝、整個工藝研究結(jié)果的匯總分析過渡期品種工藝研究現(xiàn)狀c 經(jīng)初步統(tǒng)計(jì)，納入集中審評的越540個原料藥，有210個左右不批準(zhǔn)的品種存在工藝問題，%。d 除有資料真實(shí)性問題的品種外，15個恩替卡韋，有9個不批準(zhǔn)，均存在各種工藝方面的問題。 工藝研究中的關(guān)鍵問題 起始原料的選擇a 起始原料的重要性其質(zhì)量直接關(guān)系到產(chǎn)品質(zhì)量的控制與穩(wěn)定、工藝路線的穩(wěn)定、GMP監(jiān)管的起點(diǎn)b 選擇時需考慮的因素起始原料質(zhì)量的可控與穩(wěn)定、后續(xù)工藝對其中雜質(zhì)的可去除性、來源的穩(wěn)定與可獲得性、工藝路線的優(yōu)劣與成本等 其他考慮之一a 藥品質(zhì)量的責(zé)任主體與GMP的有效監(jiān)管 全程質(zhì)控（包含原材料）、起始原料工藝的可獲得性與可靠性、完善的供應(yīng)商審計(jì) 平衡好GMP與控制實(shí)施成本的關(guān)系，避免原料藥GMP監(jiān)管的虛化b 起始原料的工藝、變更與質(zhì)量工藝變更可能會影響終產(chǎn)品質(zhì)量、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)僅針對原工藝 其他考慮之二a 終產(chǎn)品的質(zhì)控終產(chǎn)品的質(zhì)控（雜質(zhì)與有毒試劑溶劑）越全面、深入，對起始原料質(zhì)量的依賴相應(yīng)減小，但方法存在局限性（無通用的檢測方法）。 例1:鹽酸帕羅西丁b 反應(yīng)步數(shù) 相同條件下，反應(yīng)的步數(shù)越多，對起始原料的質(zhì)控要求也相對減少。 FDA對原料藥工藝變更的要求，及對最后一步反應(yīng)中間體的質(zhì)控要求也印證了此規(guī)律。 c 我國指導(dǎo)原則提出的質(zhì)控要求起始原料應(yīng)質(zhì)量穩(wěn)定、可控，應(yīng)有來源、標(biāo)準(zhǔn)和供貨商的檢驗(yàn)報告，必要時應(yīng)建立內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)（具體方法與限度、驗(yàn)證）。對由起始原料引入的雜質(zhì)、異構(gòu)體必要時應(yīng)進(jìn)行相關(guān)研究并提供質(zhì)量控制方法，對具有手性中心的起始原料應(yīng)制定作為雜質(zhì)的對映體或非對映體的限度。 應(yīng)對該起始原料在制備過程中可能引入的雜質(zhì)有一定的了解。d 起始原料的質(zhì)控建議研究中應(yīng)注意考察起始原料的質(zhì)量與終產(chǎn)品質(zhì)量間的關(guān)系，根據(jù)研究結(jié)果確定如何控制起始原料的質(zhì)量固定起始原料的來源、制備工藝與質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，如有變更，應(yīng)及時進(jìn)行相應(yīng)的研究，考察對終產(chǎn)品質(zhì)量有無影響供應(yīng)商的良好信譽(yù)與信息溝通.例1：鹽酸帕羅西汀反應(yīng)路線如下： N甲基帕羅西汀 取代 中間體 水解成鹽 成品起始原料的質(zhì)控 兩個手性中心，直接外購，未提供質(zhì)控要求終產(chǎn)品的質(zhì)控采用對照品法控制非對映異構(gòu)體與對映異構(gòu)體雜質(zhì)，限度也比進(jìn)口藥嚴(yán)格。 生產(chǎn)過程的控制a 生產(chǎn)過程是否可控是終產(chǎn)品質(zhì)量能否穩(wěn)定的關(guān)鍵因素之一。小試階段進(jìn)行充分的研究，確定各種關(guān)鍵的過程控制因素；然后結(jié)合大生產(chǎn)的具體情況進(jìn)行放大驗(yàn)證。b 主要包括：中間體的質(zhì)控 工藝參數(shù)與關(guān)鍵工藝步聚的控制 建立嚴(yán)格的操作規(guī)范，GMP進(jìn)行控制 中間體的質(zhì)控a 根據(jù)研究結(jié)果建立專屬有效的分析方法與限度要求例2：恩替卡韋對關(guān)鍵的第一步反應(yīng)的手性助劑（1R）（＋）α哌烯制訂了內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，提供了中間體1的立體異構(gòu)體雜質(zhì)的詳細(xì)分析方法與驗(yàn)證資料。非對映體限度：%，%對映體限度：%，%、 %、 %對第4步反應(yīng)的中間體4制訂了非對映體雜質(zhì)限度（%，、%）對第10步反應(yīng)的中間體10制訂了非對映體雜質(zhì)2的限度（%，、%；0、0、0%）b 工藝參數(shù)與關(guān)鍵工藝的控制為保證操作的一致性，所有的工藝操作均應(yīng)根據(jù)研究結(jié)果設(shè)定合適的參數(shù)范圍； 將經(jīng)研究確認(rèn)的對原料藥質(zhì)量有重要影響的工藝步驟作為關(guān)鍵工藝，進(jìn)行重點(diǎn)控制。 放大研究a 工藝研究的目的決定，必須進(jìn)行放大研究b 解決申報工藝的大生產(chǎn)可行性差的技術(shù)關(guān)鍵c 新法規(guī)要著力解決的主要問題 需“三合一”通過:省局組織進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查；現(xiàn)場抽檢連續(xù)生產(chǎn)的三批樣品；技術(shù)審評。 工藝的評價與申報資料a 生產(chǎn)工藝對藥品的質(zhì)量至關(guān)重要，是藥學(xué)評價的重點(diǎn)b 研究者：通過全面深入的研究，確定工藝是否穩(wěn)定、能否順利大生產(chǎn)出合格的藥品。掌握著第一手資料。c 評價者：主要根據(jù)提供的申報資料進(jìn)行評價d 工藝申報資料的重要性： 證明申報工藝可行的依據(jù)； 證明產(chǎn)品質(zhì)量可控的依據(jù)； 動態(tài)三批生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的依據(jù)； 大生產(chǎn)與GMP檢查的工藝依據(jù)； 為質(zhì)量研究提供雜質(zhì)線索。工藝申報資料的基本要求:v 全面、系統(tǒng)地介紹工藝研究的背景、過程、結(jié)論 v 詳細(xì)提供研究數(shù)據(jù)與圖譜（如純化工藝）、申報工藝v 重點(diǎn)突出——工藝的關(guān)鍵點(diǎn)v 匯總分析 通過翔實(shí)的數(shù)據(jù)證明按照所提供的申報工藝能夠生產(chǎn)出與研究樣品質(zhì)量一致的上市藥品。 規(guī)范的工藝資料a 工藝設(shè)計(jì)的理論依據(jù)與文獻(xiàn)；b 小試工藝研究的報告（或綜述），包括對那些工藝步驟與參數(shù)進(jìn)行了研究與優(yōu)化，具體的研究結(jié)果、結(jié)論等；c 中試放大研究的批次、規(guī)模、產(chǎn)品的質(zhì)量，研究確定的儀器設(shè)備、工藝操作規(guī)范與操作參數(shù)范圍、原材料與中間體的質(zhì)控要求等；d 工藝驗(yàn)證及結(jié)果（保證生產(chǎn)的穩(wěn)定）e 對整個研究過程中所產(chǎn)生的批次、規(guī)模、產(chǎn)品的收率與質(zhì)量等情況進(jìn)行匯總。f 最終確定的生產(chǎn)工藝申報工藝工藝研究數(shù)據(jù)匯總表批號試驗(yàn)日期試驗(yàn)地點(diǎn)試驗(yàn)?zāi)康囊?guī)模收率產(chǎn)品用途產(chǎn)品質(zhì)量含量雜質(zhì)性狀 案例分析 真實(shí)性問題申報資料的真實(shí)是進(jìn)行技術(shù)評價的前提。省局對研制現(xiàn)場的核查、有因核查、第三方驗(yàn)證。例3：苯磺酸左旋氨氯地平工藝：以消旋氨氯地平苯磺酸鹽為起始原料，與D()酒石酸反應(yīng)拆分，與氫氧化鈉反應(yīng)、磺酸化得成品。存在的問題： ()，()，()，明顯高于理論得量 。 經(jīng)對本申報資料進(jìn)行對比，發(fā)現(xiàn)本申請藥學(xué)方面資料存在真實(shí)性問題。例4：鹽酸格拉司瓊存在的問題： 本品酰氯化一步反應(yīng)的操作完全照抄文獻(xiàn)，文獻(xiàn)中草酰氯的摩爾數(shù)有錯誤，本品工藝資料中也存在同樣的錯誤。 本品合成工藝中的兩個重要原料1甲基吲哚3羧酸和endo9甲基9氮雜雙環(huán)[3,3,1]壬3胺均系外購，未根據(jù)其工藝路線制訂有效的質(zhì)量控制方法，無法保證終產(chǎn)品質(zhì)量。本品合成工藝研究資料存在嚴(yán)重缺陷。 起始原料的控制情況缺失a 采用一步成鹽工藝，未提供起始原料的生產(chǎn)工藝，且質(zhì)控不充分。b 采用復(fù)雜起始原料，無該原料的工藝，質(zhì)控也無針對性。例6：夫西地酸鈉存在問題：本品以夫西地酸為起始原料經(jīng)一步成鹽制備，僅提供了夫西地酸制備工藝的文獻(xiàn)資料，未提供充分詳細(xì)的該起始原料的實(shí)際生產(chǎn)工藝和過程控制資料，無法判斷該起始原料生產(chǎn)工藝是否可行、