【正文】 可控，也無法評價該起始原料的質(zhì)量控制情況以及對本品質(zhì)量的影響。例7：酒石酸長春瑞濱 合成路線： 長春瑞濱堿與酒石酸成鹽得成品。有關(guān)起始原料的資料提供了簡單的制備工藝、購貨發(fā)票及供應(yīng)商的檢驗報告書，原補(bǔ)充資料提供了長春瑞濱堿的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，檢驗項目包括 性狀、水分、含量測定。（無有關(guān)物質(zhì)）存在的問題：未提供長春瑞濱堿的全部和詳細(xì)的制備工藝，未提供各步反應(yīng)的質(zhì)量控制方法，未根據(jù)長春瑞濱堿的制備工藝制定有效的質(zhì)量控制（尤其是有關(guān)物質(zhì)）方法，無法有效保證終產(chǎn)品的質(zhì)量。 例8：帕米膦酸二鈉存在問題：本品采用帕米膦酸為起始原料經(jīng)一步成鹽制備，所用起始原料為化工產(chǎn)品，且未提供充分詳細(xì)的該起始原料的生產(chǎn)工藝和過程控制資料、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等，無法判斷該起始原料生產(chǎn)工藝是否可行、可控，也無法評價該起始原料的質(zhì)量控制情況以及對本品質(zhì)量的影響。例酒石酸長春瑞濱 合成路線以9’溴脫水長春堿為起始原料，經(jīng)脫溴得長春瑞濱粗品，再經(jīng)柱層析純化后加酒石酸成鹽制得成品。存在的問題采用外購的9’溴脫水長春堿為起始原料，內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定單一雜質(zhì)不得過10%，總雜質(zhì)不得過30%(HPLC法)。未對該關(guān)鍵起始原料的主要雜質(zhì)進(jìn)行研究和歸屬，也未對這些雜質(zhì)是否會混入終產(chǎn)品進(jìn)行研究，也無法保證終產(chǎn)品的質(zhì)量。 例恩替卡韋 合成路線：經(jīng)授權(quán)，采用專利路線，購買其3芐氧基保護(hù)的恩替卡韋為起始原料經(jīng)一步反應(yīng)得恩替卡韋。有關(guān)起始原料的資料詳細(xì)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)其合成路線分析了可能的異構(gòu)體，并用對照品法控制對映異構(gòu)體(%)、三個非對映異構(gòu)體(%%)及工藝雜質(zhì)，殘留溶劑，%。 合成路線包括所有使用的有機(jī)溶劑 相關(guān)研究采用反相柱結(jié)合手性柱對可能存在的8個異構(gòu)體進(jìn)行了分析，相應(yīng)的雜質(zhì)對照品來源于專利授權(quán)公司，提供了起始原料可能存在的四個異構(gòu)體的合成路線， 質(zhì)量研究：進(jìn)行了3個非對映異構(gòu)體與恩替卡韋分離度試驗，異構(gòu)體與主峰分離度良好，用LCMS對3個異構(gòu)體與恩替卡韋進(jìn)行了定性，%。 穩(wěn)定性考察：增加了恩替卡韋與非對映異構(gòu)體3混合溶液作為系統(tǒng)適用性試驗，增加恩替卡韋與對映異構(gòu)體的混合溶液的系統(tǒng)適用性試驗。前面原料質(zhì)量不是很理想，但后面的工作詳細(xì)，且通過控制，使終產(chǎn)品的雜質(zhì)低于原料，通過了審查。 （另一企業(yè)申報的恩替卡韋）存在的問題：本品分子中含有三個手性中心，光學(xué)純度的控制是藥品質(zhì)量控制的重要指標(biāo)之一。本品合成使用的起始原料已經(jīng)包含了最終產(chǎn)品的三個手性中心，未提供該起始原料詳細(xì)的生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)過程控制資料、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等，難于評價該起始原料的質(zhì)量控制包括光學(xué)純度控制；后續(xù)工藝過程未對各步中間體的光學(xué)純度進(jìn)行有效控制，終產(chǎn)品質(zhì)量研究中也沒有針對可能存在的異構(gòu)體進(jìn)行研究考察，僅依據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的比旋度不能有效控制該本品的光學(xué)純度。例12：酒石酸長春瑞濱合成路線：采用文多靈和長春質(zhì)堿為原料，在酸性緩沖液中反應(yīng)，用硼氫化鈉還原得長春堿，長春堿與間氯過氧苯甲酸反應(yīng)，再與三氟乙酸酐和酒石酸反應(yīng)，共三步反應(yīng)得到酒石酸長春瑞濱。存在問題未結(jié)合該關(guān)鍵起始原料的制備工藝制定有效的質(zhì)控方法，無法有效保證終產(chǎn)品的質(zhì)量。本品合成工藝研究資料和內(nèi)容存在嚴(yán)重缺陷； 兩步反應(yīng)得到的中間體均未進(jìn)行純化，中間體僅采用TLC法監(jiān)控，只觀察到一個斑點，采用TLC法難于有效監(jiān)控中間體的質(zhì)量。例13：鹽酸納曲酮存在問題本品以14羥基二氫降嗎啡酮為起始原料，與溴甲基環(huán)丙烷反應(yīng)制備，所用起始原料非已批準(zhǔn)上市的藥用產(chǎn)品，且未提供該起始原料的生產(chǎn)工藝和過程控制資料，無法判斷該起始原料生產(chǎn)工藝是否可行、可控，也無法評價該起始原料的質(zhì)量控制情況以及對本品質(zhì)量的影響。例14：維庫溴銨以2β,16β二(1哌啶基) 3α17β二乙酰氧基5α雄甾烷為起始原料，經(jīng)與溴甲烷發(fā)生甲基化反應(yīng)，即得粗品存在問題：本品采用外購的原料經(jīng)一步化學(xué)反應(yīng)制備，僅說明了外購原料的工藝路線和制備中所用溶劑，未提供該起始原料的詳細(xì)生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)過程控制資料，提供的起始原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不完善，含量限度僅要求85%且無光學(xué)純度的控制。由于該原料的合成工藝較復(fù)雜，且工藝中涉及多個手性中心的形成和轉(zhuǎn)化，根據(jù)現(xiàn)有資料無法判斷該起始原料的生產(chǎn)工藝是否可行、可控，也無法評價該起始原料的質(zhì)量控制情況以及對本品質(zhì)量的影響。 過程控制例15：西司他丁鈉合成路線：以7溴2氧代庚酸和(S)2，2二甲基環(huán)丙烷羧酰胺為起始原料，經(jīng)加成、脫水兩步反應(yīng)制得西西司他丁鈉。存在問題：工藝研究資料較為粗略，缺少必要的研究信息和數(shù)據(jù)。例如，中間體1的質(zhì)量要求不明確，未詳細(xì)說明E異構(gòu)體的控制方法，也未提供E異構(gòu)體檢查的方法學(xué)驗證資料；中間體2經(jīng)樹酯處理后未進(jìn)一步的精制即直接與氫氧化鈉成鹽，然后直接過濾、凍干得無菌原料粉，因此中間體2的質(zhì)量直接決定終產(chǎn)品的質(zhì)量，但申報資料中未提供中間體2的詳細(xì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，同時也未說明成鹽步驟氫氧化鈉用量的確定依據(jù)(現(xiàn)有資料顯示，氫氧化鈉和中間體2的摩爾比非1：1)。例16：氫溴酸高烏甲素以毛茛科植物高烏頭的干燥塊根為其始原料。經(jīng)粉碎，加入10%的碳酸鈉研磨均勻，再用90%的乙醇浸泡，過濾濃縮，2%鹽酸提取，再加入氨水堿化，丙酮提取，濃縮，與等摩爾的氫溴酸成鹽即得成品。存在的問題:a 未提供提取工藝的詳細(xì)工藝參數(shù)和工藝參數(shù)篩選研究資料，工藝過程中亦缺少必要的過程控制，無法保證生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定可控。b 其他生物堿檢查采用TLC法，提供的方法學(xué)研究資料顯示，選用的色譜條件未能夠?qū)⒅靼唿c和雜質(zhì)斑點分開，破壞性試驗未檢出降解產(chǎn)物斑點，同時方法的檢測靈敏度也較低。綜上，本品其他生物堿檢查所用方法不能有效分離和檢測出本品中可能存在的雜質(zhì)，檢查結(jié)果不能真實反映本品的雜質(zhì)情況。含量采用非水滴定法(%)。c 申報資料整理混亂例17：鹽酸多塞平合成路線： 以“羥基物”為起始原料，經(jīng)消除、成鹽即得。存在問題：本品合成路線較短，所用起始原料“羥基物”系化工產(chǎn)品，未提供該起始原料的生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)過程控制資料，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等。無法評價該起始原料的質(zhì)量控制情況以及對本品質(zhì)量的影響。 質(zhì)量研究中未對有關(guān)物質(zhì)檢查進(jìn)行研究，不能全面反映藥品質(zhì)量情況；同時，穩(wěn)定性研究中未對有關(guān)物質(zhì)等重要指標(biāo)進(jìn)行考察，研究結(jié)果也不能充分反映藥品的穩(wěn)定性。例18 ：培哚普利叔丁胺鹽存在問題： 本品含有多個手性中心，生產(chǎn)工藝中未對手性起始原料和手性中間體的光學(xué)純度進(jìn)行充分的研究和控制，質(zhì)量研究中也缺少對光學(xué)異構(gòu)體的檢查研究，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中僅控制了比旋度，不能有效控制本品的光學(xué)純度。存在問題：阿托伐他汀鈣為手性化合物，光學(xué)純度是其重要的質(zhì)量指標(biāo)之一，如在終產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中控制光學(xué)純度有困難，則應(yīng)加強(qiáng)工藝過程的控制。本品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中無光學(xué)純度控制項目，制備工藝中也未對可能影響本品光學(xué)純度的起始原料、中間體的光學(xué)純度以及反應(yīng)過程進(jìn)行充分地研究和控制，包括外購起始原料和阿托伐他汀鈣手性側(cè)鏈的工藝過程中也未提供或說明反應(yīng)的立體選擇性和異構(gòu)體的控制情況。例20:恩替卡韋合成路線： 從起始原料經(jīng)3步反應(yīng)得產(chǎn)品存在問題： 起始原料已經(jīng)包含了最終產(chǎn)品的三個手性中心，但未提供該起始原料的詳細(xì)生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)過程控制資料，其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中控制了比旋度，但未對有關(guān)物質(zhì)，光學(xué)異構(gòu)體等進(jìn)行有效控制，根據(jù)現(xiàn)有資料無法評價該起始原料的質(zhì)量控制特別是光學(xué)純度控制是否可行。 合成工藝中的多個中間體均采用旋蒸法得到殘留物，直接進(jìn)行下一步反應(yīng)，雖采用HPLC法進(jìn)行了檢測，但沒有提供方法學(xué)驗證資料，同時也未規(guī)定限度要求，不能保證生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定、可控。合成路線：共7步反應(yīng)。存在問題： 本品生產(chǎn)工藝較為復(fù)雜，生產(chǎn)過程控制對藥品質(zhì)量有重要影響。目前提供的申報資料中對于起始原料，中間體等的質(zhì)量控制不充分，不能保證生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定、可控。申報資料提供的樣品有關(guān)物質(zhì)檢查結(jié)果顯示本品中有關(guān)物質(zhì)含量與同品種相比偏高，無研究資料證明雜質(zhì)的安全性。工藝研究資料中，數(shù)據(jù)真實性存在疑問。申報情況：總共11家企業(yè)申報，有5家通過審評；產(chǎn)品合成路線有1步反應(yīng)，也有多至11步反應(yīng)。其中一步反應(yīng)通過廠家1家，11步反應(yīng)的申報企業(yè)也通過審評。說明問題：工藝研究能否通過審評與反應(yīng)步數(shù)的多少無必然聯(lián)系。關(guān)鍵在于：原材料質(zhì)控、過程控制與終產(chǎn)品的質(zhì)控相結(jié)合，看是否能夠充分控制藥品質(zhì)量。恩替卡韋審評結(jié)果分析工藝研究能否通過審評與反應(yīng)步數(shù)的多少無必然聯(lián)系。關(guān)鍵在于：原材料質(zhì)控、過程控制與終產(chǎn)品的質(zhì)控相結(jié)合是否能充分控制藥品的質(zhì)量。 總結(jié) 工藝研究是藥品質(zhì)量可控的基礎(chǔ)與源頭，也是藥品生產(chǎn)的源頭，研發(fā)時應(yīng)重視對工藝的研究；，應(yīng)從原材料的質(zhì)量開始全程監(jiān)控藥品的生產(chǎn)與質(zhì)量。，應(yīng)高度關(guān)注公益的放大與驗證研究。3 仿制制劑的處方工藝研究 zd|~1]~L5OkCG9v`4 a 盡量參考過渡期品種技術(shù)要求、已上市產(chǎn)品變更指導(dǎo)原則，加強(qiáng)處方研究，重視處方設(shè)計，選擇關(guān)鍵考察項目進(jìn)行篩選和優(yōu)化，同時進(jìn)行對比性研究，也要充分考慮工業(yè)化放大生產(chǎn)的可行性； _Uamp。4IIb 特殊制劑工藝研究的關(guān)鍵工藝環(huán)節(jié)更重要； wpI5!cN0cc 仿制藥處方工藝研究的基本思路和分析 HD/H
AS 2QOuX|Ey 可獲得部分或全部被仿制品處方、工藝信息時 =1K^6aF)Irm 。vB.應(yīng)考慮原輔料來源、規(guī)格是 否一致，生產(chǎn)設(shè)備、關(guān)鍵過程控制能否一致。如某藥物本地化生產(chǎn)過程中，工藝處方與國外產(chǎn)品基本一致，包衣設(shè)備不相同，造成包衣干燥效果差而影響片劑水分含量，導(dǎo)致加速試驗中雜質(zhì)增加快，與國外產(chǎn)品穩(wěn)定性出現(xiàn)差異。 /=ws*R(y3N@ ^G 可獲得被仿品詳細(xì)處方時 _)!$ G39。d\ +VbqzDamp。 應(yīng)分析處方的合理性進(jìn)行對比驗證研究，如調(diào)整輔料用量，應(yīng)該進(jìn)行篩選優(yōu)化研究。如該處方不采用，則進(jìn)行詳細(xì)的處方研究，考察對比與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化參數(shù)或指標(biāo)是否還保持一致。 _{i==9%Gz如復(fù)方巴布膏劑的本地化生產(chǎn)時，處方工藝相同，但輔料的來源不相同，沒有進(jìn)行本品與國外產(chǎn)品體外透皮試驗比較研究，也沒有與國外產(chǎn)品質(zhì)量比較研