【正文】 g?Q[}jkN 有機(jī)溶劑殘留檢測(cè)色譜圖中出現(xiàn)一些未知的色譜峰，但企業(yè)未對(duì)此進(jìn)行關(guān)注，目前已有方法對(duì)這些未知色譜峰進(jìn)行定性和定量控制，因此建議予以參考并進(jìn)行研究以保障臨床用藥安全性。 當(dāng)有明顯活性的輔料用量已達(dá)到單方制劑濃度時(shí)，所起的是活性作用，應(yīng)考慮按主藥進(jìn)行考察研究； _?D30_)+q 殘留溶劑的研究 $+.lANx 0wNNU5B ，但還有待進(jìn)一步加強(qiáng)，如制訂上下限。對(duì)防腐劑，定量檢查還不能直接反映出藥品中該類輔料的實(shí)際效果，應(yīng)采用藥典抗微生物防腐劑有效性試驗(yàn)（效價(jià)）的方法，來確定抗微生物防腐劑的最低有效抑菌濃度，可能還要采用國(guó)外方法對(duì)展開效能試驗(yàn)，確定既能有效抑菌又可以使產(chǎn)品安全性得到保證的最低濃度。 國(guó)際：ICH Q6A以及國(guó)內(nèi)：國(guó)食藥監(jiān)注[2008]7號(hào)文“化學(xué)藥品注射級(jí)基本技術(shù)要求（試行）”均對(duì)抑菌劑、抗氧劑等功能性輔料的定量檢查提出明確要求。$~/Pw 在用溶出度、釋放度來考察工藝研究時(shí)，故意設(shè)置最壞條件（即臨界值），以能明顯區(qū)分不符合質(zhì)量的產(chǎn)品及質(zhì)量穩(wěn)定的產(chǎn)品； 3g\q iS 在選用參比制劑時(shí)，建議對(duì)多家產(chǎn)品進(jìn)行溶出行為的考察，選優(yōu)作為參比制劑（這是最推薦的），盡量使溶出行為達(dá)到國(guó)外較先進(jìn)的標(biāo)準(zhǔn)要求； .kd9=I3 用于生物等效性的樣品也要用于溶出度研究。 對(duì)大量有機(jī)溶劑的使用不利于區(qū)分制劑間溶出度的差異，建議參照最新版英國(guó)藥典或美國(guó)藥典收載的溶出度檢查方法研究建立溶出度檢查方法，并對(duì)比在研產(chǎn)品和已上市同品種的溶出行為； gamp。 Ry)39。溶出度試驗(yàn)中選用介質(zhì)應(yīng)滿足漏槽條件，特別應(yīng)關(guān)注藥物飽和濃度體積的35倍。 溶出度、釋放度研究  T8f[E~{j 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)物質(zhì)限度過寬，限度設(shè)定缺乏充分依據(jù)。如羅庫(kù)溴銨，收載于BP/EP：%，雜質(zhì)B、%，雜質(zhì)D、E、F；%，%。 系統(tǒng)適用性不符合要求，色譜系統(tǒng)、操作等存在問題，導(dǎo)致試驗(yàn)數(shù)據(jù)不可靠 {N_qH y氟馬西尼注射液穩(wěn)定性資料各時(shí)間點(diǎn)未檢出有關(guān)物質(zhì)，但主峰保留時(shí)間波動(dòng)大，圖譜記錄時(shí)間短，進(jìn)樣量偏低，試驗(yàn)結(jié)果不可靠。H TJ~WTLFE 未進(jìn)行充分驗(yàn)證研究，提供的資料不能證明方法的可行性 V^R1R*O1 8Xtt如注射用阿魏酸鈉中，一些廠家通過調(diào)整流動(dòng)相比例，致使降解產(chǎn)物被主峰掩蓋，但又沒將建立的方法和中國(guó)藥典2005年版質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中2種色譜條件進(jìn)行詳細(xì)的對(duì)比研究。a %，因此不容忽視；研究中應(yīng)全面收集資料，在建立合適的分析方法為前提情況下進(jìn)行論證，原則上仿制藥的限度要求不能低于被仿制藥，放寬限度應(yīng)有充分、合理的理由； LJiYCWG ?TZ%34?El b 要求結(jié)合合成工藝和化合物結(jié)構(gòu)的理論分析，結(jié)合各國(guó)藥典，分析可能存在的雜質(zhì)，對(duì)強(qiáng)制降解試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析，注意研發(fā)過程中檢測(cè)到的實(shí)際存在的雜質(zhì)；采用多種的相互補(bǔ)充，相互比較，要重視分析方法的建立，而不是像以前一樣，重限度、輕方法； {.
Zan`d c 常見的問題主要在于檢測(cè)方法不合理、限度確定缺乏依據(jù)、研究項(xiàng)目不全面，例如缺少有關(guān)物質(zhì)檢查、抗氧劑、防腐劑、抑菌劑的定量檢查、活性成分的含量測(cè)定等； 1i| d 審評(píng)中發(fā)現(xiàn)的問題主要有： x!S h4 未進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)（包含異構(gòu)體檢查、β內(nèi)酰胺抗生素聚合物）檢查研究 yI31R UH 布洛芬緩控膠囊，參考CP，原料中采用TLC法，制劑未規(guī)定有關(guān)物質(zhì)檢查，而USP、BP原料藥、片劑、口服混懸劑采用HPLC法檢查有關(guān)物質(zhì)； g3? 0=:P 復(fù)方硫酸新霉素滴眼液采用了自建的TLC法對(duì)硫酸新霉素滴眼液進(jìn)行了簡(jiǎn)單研究，而CP、BP、USP等收載了硫酸新霉素、地塞米松磷酸鈉原料藥、相關(guān)制劑中，有成熟方法可對(duì)硫酸新霉素已知雜質(zhì)新霉胺、新霉素C及地塞米松磷酸鈉有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行檢查； !vcFZ8s 未進(jìn)行方法的比較、優(yōu)選研究，所用方法不能夠有效檢出藥品中存在的雜質(zhì) i3{{7Pbox DKsamp。4 仿制藥的質(zhì)量研究有關(guān)物質(zhì)檢查研究 。當(dāng)簡(jiǎn)單產(chǎn)品中使用了復(fù)雜的工藝時(shí)，應(yīng)對(duì)復(fù)雜工藝進(jìn)行研究和控制，如某藥物顆粒，工藝為制備微囊后加入輔料制粒，再加入矯味劑。 oPQ~)z=S4| 處方設(shè)計(jì)時(shí)沒有充分考慮到劑型的基本特性：伏格列波糖口腔崩解片中，使用了微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮等水難溶性輔料占45%以上，造成了崩解時(shí)限不合格，主要是忽視了處方設(shè)計(jì)和處方篩選研究，沒有考察處方的組成，沒有根據(jù)劑型選擇輔料，將口崩片制成了一個(gè)良好的分散片。 處方篩選優(yōu)化缺乏關(guān)鍵考察項(xiàng)目，結(jié)果不可靠： Uamp。 處方中的部分輔料用量過大或缺乏依據(jù)：鹽酸小檗堿制劑，制成的1000g總量中，輔料日落黃占50g，明顯用量較大； R] AWxW N$,mh。DE
]=hamp。 原輔料質(zhì)量控制不符合要求：如吐溫用于注射用輔料時(shí)沒有經(jīng)過精制，沒有參考JP建立內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)； fP/m8=O1 處方設(shè)計(jì)未考慮藥物、輔料性質(zhì)，處方設(shè)計(jì)不合理：二巰丁二酸膠囊的處方不合理（處方：二巰丁二酸250mg ，）。8$/對(duì)已經(jīng)淘汰或正在淘汰的、毒性高或安全風(fēng)險(xiǎn)大的輔料不要使用，對(duì)一些特殊的輔料，如助溶劑、表面活性劑類的丙二醇、PEG、吐溫以及防腐劑、抑菌劑，必須通過研究證明加入這些輔料是必需的，且用量是合理的； Y{N2\ H 存在的問題： amp。如果有多種晶型，而又無法得到各種晶型和體內(nèi)吸收的關(guān)系時(shí)，應(yīng)進(jìn)行晶形的對(duì)比研究；對(duì)原輔料的質(zhì)量控制應(yīng)符合要求； yVH5W!`n要對(duì)輔料性質(zhì)調(diào)研，應(yīng)根據(jù)制劑需用選擇必要的輔料，如輔料的安全性、有無更好輔料替代？各給藥途徑下合理用藥的范圍及依據(jù)，如果選擇的是國(guó)外說明書里未出現(xiàn)的輔料時(shí)，進(jìn)行輔料相容性研究是必需的； vDlamp。分析處方合理性，進(jìn)行用量篩選優(yōu)化研究，應(yīng)盡獲取全面的資料，對(duì)不合理的進(jìn)行改進(jìn)。，用量、規(guī)格未知時(shí) 5v|Du1 上述例中應(yīng)該進(jìn)行對(duì)比性研究，考察透過速率和透過量的對(duì)比、粘附力的比較等關(guān)鍵特征性指標(biāo)； |CxpS lMqY amp。如該處方不采用，則進(jìn)行詳細(xì)的處方研究，考察對(duì)比與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化參數(shù)或指標(biāo)是否還保持一致。+VbqzDamp。 /=ws*R(y3N ^G 可獲得被仿品詳細(xì)處方時(shí) _)!$ G39。vB.應(yīng)考慮原輔料來源、規(guī)格是 否一致，生產(chǎn)設(shè)備、關(guān)鍵過程控制能否一致。4IIb 特殊制劑工藝研究的關(guān)鍵工藝環(huán)節(jié)更重要； wpI5!cN0cc 仿制藥處方工藝研究的基本思路和分析 HD/H
AS 2QOuX|Ey 3 仿制制劑的處方工藝研究 zd|~1]~L5OkCG9v`4 總結(jié) 工藝研究是藥品質(zhì)量可控的基礎(chǔ)與源頭，也是藥品生產(chǎn)的源頭，研發(fā)時(shí)應(yīng)重視對(duì)工藝的研究；，應(yīng)從原材料的質(zhì)量開始全程監(jiān)控藥品的生產(chǎn)與質(zhì)量。恩替卡韋審評(píng)結(jié)果分析工藝研究能否通過審評(píng)與反應(yīng)步數(shù)的多少無必然聯(lián)系。說明問題：工藝研究能否通過審評(píng)與反應(yīng)步數(shù)的多少無必然聯(lián)系。申報(bào)情況：總共11家企業(yè)申報(bào)，有5家通過審評(píng)；產(chǎn)品合成路線有1步反應(yīng)，也有多至11步反應(yīng)。申報(bào)資料提供的樣品有關(guān)物質(zhì)檢查結(jié)果顯示本品中有關(guān)物質(zhì)含量與同品種相比偏高，無研究資料證明雜質(zhì)的安全性。存在問題： 本品生產(chǎn)工藝較為復(fù)雜，生產(chǎn)過程控制對(duì)藥品質(zhì)量有重要影響。 合成工藝中的多個(gè)中間體均采用旋蒸法得到殘留物，直接進(jìn)行下一步反應(yīng)，雖采用HPLC法進(jìn)行了檢測(cè)，但沒有提供方法學(xué)驗(yàn)證資料，同時(shí)也未規(guī)定限度要求，不能保證生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定、可控。本品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中無光學(xué)純度控制項(xiàng)目，制備工藝中也未對(duì)可能影響本品光學(xué)純度的起始原料、中間體的光學(xué)純度以及反應(yīng)過程進(jìn)行充分地研究和控制，包括外購(gòu)起始原料和阿托伐他汀鈣手性側(cè)鏈的工藝過程中也未提供或說明反應(yīng)的立體選擇性和異構(gòu)體的控制情況。例18 ：培哚普利叔丁胺鹽存在問題： 本品含有多個(gè)手性中心，生產(chǎn)工藝中未對(duì)手性起始原料和手性中間體的光學(xué)純度進(jìn)行充分的研究和控制，質(zhì)量研究中也缺少對(duì)光學(xué)異構(gòu)體的檢查研究，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中僅控制了比旋度，不能有效控制本品的光學(xué)純度。無法評(píng)價(jià)該起始原料的質(zhì)量控制情況以及對(duì)本品質(zhì)量的影響。c 申報(bào)資料整理混亂例17：鹽酸多塞平合成路線： 以“羥基物”為起始原料，經(jīng)消除、成鹽即得。綜上，本品其他生物堿檢查所用方法不能有效分離和檢測(cè)出本品中可能存在的雜質(zhì)，檢查結(jié)果不能真實(shí)反映本品的雜質(zhì)情況。存在的問題:a 未提供提取工藝的詳細(xì)工藝參數(shù)和工藝參數(shù)篩選研究資料，工藝過程中亦缺少必要的過程控制，無法保證生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定可控。例16：氫溴酸高烏甲素以毛茛科植物高烏頭的干燥塊根為其始原料。存在問題：工藝研究資料較為粗略，缺少必要的研究信息和數(shù)據(jù)。由于該原料的合成工藝較復(fù)雜，且工藝中涉及多個(gè)手性中心的形成和轉(zhuǎn)化，根據(jù)現(xiàn)有資料無法判斷該起始原料的生產(chǎn)工藝是否可行、可控，也無法評(píng)價(jià)該起始原料的質(zhì)量控制情況以及對(duì)本品質(zhì)量的影響。例13：鹽酸納曲酮存在問題本品以14羥基二氫降嗎啡酮為起始原料，與溴甲基環(huán)丙烷反應(yīng)制備，所用起始原料非已批準(zhǔn)上市的藥用產(chǎn)品，且未提供該起始原料的生產(chǎn)工藝和過程控制資料，無法判斷該起始原料生產(chǎn)工藝是否可行、可控，也無法評(píng)價(jià)該起始原料的質(zhì)量控制情況以及對(duì)本品質(zhì)量的影響。存在問題未結(jié)合該關(guān)鍵起始原料的制備工藝制定有效的質(zhì)控方法，無法有效保證終產(chǎn)品的質(zhì)量。本品合成使用的起始原料已經(jīng)包含了最終產(chǎn)品的三個(gè)手性中心，未提供該起始原料詳細(xì)的生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)過程控制資料、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等，難于評(píng)價(jià)該起始原料的質(zhì)量控制包括光學(xué)純度控制；后續(xù)工藝過程未對(duì)各步中間體的光學(xué)純度進(jìn)行有效控制，終產(chǎn)品質(zhì)量研究中也沒有針對(duì)可能存在的異構(gòu)體進(jìn)行研究考察，僅依據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的比旋度不能有效控制該本品的光學(xué)純度。前面原料質(zhì)量不是很理想，但后面的工作詳細(xì)，且通過控制，使終產(chǎn)品的雜質(zhì)低于原料，通過了審查。 合成路線包括所有使用的有機(jī)溶劑 相關(guān)研究采用反相柱結(jié)合手性柱對(duì)可能存在的8個(gè)異構(gòu)體進(jìn)行了分析，相應(yīng)的雜質(zhì)對(duì)照品來源于專利授權(quán)