【正文】 在對(duì)殘留溶劑進(jìn)行測(cè)定時(shí)，應(yīng)考慮對(duì)更難除去的溶劑進(jìn)行定量考察； J{c,p q 關(guān)注溶劑限度的合理性，結(jié)合PDE值計(jì)算其合理性，但也需關(guān)注多種溶劑影響，對(duì)于目前尚無(wú)足夠的毒理學(xué)研究資料來(lái)確定其控制限度的溶劑，根據(jù)該溶劑結(jié)構(gòu)特點(diǎn)按其同系物限度進(jìn)行控制，這可能是一種積極的方法； LbIDD[ 含鹵素溶劑對(duì)FID檢測(cè)器響應(yīng)低，應(yīng)采用ECD檢測(cè)器。 C}|t7Xo EDTA、EDTA二鈉易與血鈣螯合，長(zhǎng)期大劑量服用或靜脈輸注速度過(guò)快可引起低血鈣癥，建議用EDTA鈣鈉代替；吐溫80、聚氧乙烯蓖麻油蓖麻油等避免超量使用，避免使用其他級(jí)別的輔料；卵磷脂的質(zhì)量控制時(shí)，盡量對(duì)磷脂酰膽醇、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇、鞘磷脂等以外的其他組分進(jìn)行研究和控制，對(duì)溶血磷脂進(jìn)行研究，今后在該輔料的使用時(shí)會(huì)特別關(guān)注。 )ZkVjyLh4 特殊輔料及抗氧劑、抑菌劑等功能性輔料的定量檢查 lnliu6mb %3!Y=上述表面活性劑或溶劑應(yīng)逐步增加，達(dá)到溶出效果符合但用量較低，一般首選SDS，但不推薦使用這類(lèi)溶出介質(zhì)； oy\9]Yeamp。 原料的晶型、粒度，輔料的種類(lèi)都可能對(duì)藥物的穩(wěn)定性、溶解度、溶出行為乃至體內(nèi)釋放度帶來(lái)影響； g ^KnMQc 如果是在所有條件下，具有相同的溶出曲線(xiàn)，多數(shù)藥物生物等效，少數(shù)藥物生物不等效，因此溶出度與生物等效性即有關(guān)聯(lián)又不完全等效，采用不同的體外溶出模型進(jìn)行溶出度考察，可以評(píng)價(jià)生物等效性試驗(yàn)，避免了風(fēng)險(xiǎn)和資金的浪費(fèi)； xg(Q* 處方工藝變更，生產(chǎn)規(guī)模調(diào)整，生產(chǎn)產(chǎn)地或設(shè)備改變，增加規(guī)格等變更方式均應(yīng)進(jìn)行溶出度對(duì)比研究。有2品種采用了和BP/EP一樣的差不多的色譜條件，可是有關(guān)物質(zhì)實(shí)際測(cè)定結(jié)果遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了BP/EP同品種的限度要求，但未提供相關(guān)資料證明雜質(zhì)的安全性。且光照10天后，%，%； PQ? g39。zf 在微囊工藝中使用了丙酮、正己烷等有機(jī)溶劑，因此應(yīng)對(duì)關(guān)鍵環(huán)節(jié)進(jìn)行控制。4|:(1 EOkmSy`如克霉唑?yàn)樗y溶性藥物，設(shè)計(jì)了5個(gè)處方，進(jìn)行了其它項(xiàng)目的檢查，但缺乏重要考察項(xiàng)目溶出度的考察；雙氯芬酸鈉凝膠沒(méi)有進(jìn)行與療效有關(guān)的重要項(xiàng)目經(jīng)皮滲透情況的比較研究；多潘立酮混懸液中，使用了高達(dá)了30%的蔗糖，但使用的防腐劑的用量比其他仿制品或已上市樣品中的防腐劑用量較低，又沒(méi)有防腐劑的用量試驗(yàn)依據(jù)（篩選/穩(wěn)定性試驗(yàn)），因此缺乏了試驗(yàn)依據(jù)，無(wú)法進(jìn)行評(píng)價(jià)。 ,Wy!,kgT 如某公司硫辛酸注射液，獲取信息不全面，只拿到較老的國(guó)外說(shuō)明書(shū)，也沒(méi)有進(jìn)行合理分析，就采用了60年代已經(jīng)淘汰的說(shuō)明書(shū)的處方； 1sDuFx_{ ? DX\考察原料的理化性質(zhì)、雜質(zhì)情況，穩(wěn)定性情況，是否存在多晶型等。|. 應(yīng)分析處方的合理性進(jìn)行對(duì)比驗(yàn)證研究，如調(diào)整輔料用量，應(yīng)該進(jìn)行篩選優(yōu)化研究。如某藥物本地化生產(chǎn)過(guò)程中，工藝處方與國(guó)外產(chǎn)品基本一致，包衣設(shè)備不相同，造成包衣干燥效果差而影響片劑水分含量，導(dǎo)致加速試驗(yàn)中雜質(zhì)增加快，與國(guó)外產(chǎn)品穩(wěn)定性出現(xiàn)差異。a 盡量參考過(guò)渡期品種技術(shù)要求、已上市產(chǎn)品變更指導(dǎo)原則，加強(qiáng)處方研究，重視處方設(shè)計(jì)，選擇關(guān)鍵考察項(xiàng)目進(jìn)行篩選和優(yōu)化，同時(shí)進(jìn)行對(duì)比性研究，也要充分考慮工業(yè)化放大生產(chǎn)的可行性； _Uamp。關(guān)鍵在于：原材料質(zhì)控、過(guò)程控制與終產(chǎn)品的質(zhì)控相結(jié)合是否能充分控制藥品的質(zhì)量。其中一步反應(yīng)通過(guò)廠(chǎng)家1家，11步反應(yīng)的申報(bào)企業(yè)也通過(guò)審評(píng)。目前提供的申報(bào)資料中對(duì)于起始原料，中間體等的質(zhì)量控制不充分，不能保證生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定、可控。例20:恩替卡韋合成路線(xiàn)： 從起始原料經(jīng)3步反應(yīng)得產(chǎn)品存在問(wèn)題： 起始原料已經(jīng)包含了最終產(chǎn)品的三個(gè)手性中心，但未提供該起始原料的詳細(xì)生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)過(guò)程控制資料，其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中控制了比旋度，但未對(duì)有關(guān)物質(zhì)，光學(xué)異構(gòu)體等進(jìn)行有效控制，根據(jù)現(xiàn)有資料無(wú)法評(píng)價(jià)該起始原料的質(zhì)量控制特別是光學(xué)純度控制是否可行。 質(zhì)量研究中未對(duì)有關(guān)物質(zhì)檢查進(jìn)行研究，不能全面反映藥品質(zhì)量情況；同時(shí)，穩(wěn)定性研究中未對(duì)有關(guān)物質(zhì)等重要指標(biāo)進(jìn)行考察，研究結(jié)果也不能充分反映藥品的穩(wěn)定性。含量采用非水滴定法(%)。經(jīng)粉碎，加入10%的碳酸鈉研磨均勻，再用90%的乙醇浸泡，過(guò)濾濃縮，2%鹽酸提取，再加入氨水堿化，丙酮提取，濃縮，與等摩爾的氫溴酸成鹽即得成品。 過(guò)程控制例15：西司他丁鈉合成路線(xiàn)：以7溴2氧代庚酸和(S)2，2二甲基環(huán)丙烷羧酰胺為起始原料，經(jīng)加成、脫水兩步反應(yīng)制得西西司他丁鈉。本品合成工藝研究資料和內(nèi)容存在嚴(yán)重缺陷； 兩步反應(yīng)得到的中間體均未進(jìn)行純化，中間體僅采用TLC法監(jiān)控，只觀(guān)察到一個(gè)斑點(diǎn)，采用TLC法難于有效監(jiān)控中間體的質(zhì)量。 （另一企業(yè)申報(bào)的恩替卡韋）存在的問(wèn)題：本品分子中含有三個(gè)手性中心，光學(xué)純度的控制是藥品質(zhì)量控制的重要指標(biāo)之一。有關(guān)起始原料的資料詳細(xì)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)其合成路線(xiàn)分析了可能的異構(gòu)體，并用對(duì)照品法控制對(duì)映異構(gòu)體(%)、三個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體(%%)及工藝雜質(zhì)，殘留溶劑，%。例酒石酸長(zhǎng)春瑞濱 合成路線(xiàn)以9’溴脫水長(zhǎng)春堿為起始原料，經(jīng)脫溴得長(zhǎng)春瑞濱粗品，再經(jīng)柱層析純化后加酒石酸成鹽制得成品。例7：酒石酸長(zhǎng)春瑞濱 合成路線(xiàn)： 長(zhǎng)春瑞濱堿與酒石酸成鹽得成品。本品合成工藝研究資料存在嚴(yán)重缺陷。存在的問(wèn)題： ()，()，()，明顯高于理論得量 。c 評(píng)價(jià)者：主要根據(jù)提供的申報(bào)資料進(jìn)行評(píng)價(jià)d 工藝申報(bào)資料的重要性： 證明申報(bào)工藝可行的依據(jù)； 證明產(chǎn)品質(zhì)量可控的依據(jù)； 動(dòng)態(tài)三批生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查的依據(jù)； 大生產(chǎn)與GMP檢查的工藝依據(jù)； 為質(zhì)量研究提供雜質(zhì)線(xiàn)索。非對(duì)映體限度：%，%對(duì)映體限度：%，%、 %、 %對(duì)第4步反應(yīng)的中間體4制訂了非對(duì)映體雜質(zhì)限度（%，、%）對(duì)第10步反應(yīng)的中間體10制訂了非對(duì)映體雜質(zhì)2的限度（%，、%；0、0、0%）b 工藝參數(shù)與關(guān)鍵工藝的控制為保證操作的一致性，所有的工藝操作均應(yīng)根據(jù)研究結(jié)果設(shè)定合適的參數(shù)范圍； 將經(jīng)研究確認(rèn)的對(duì)原料藥質(zhì)量有重要影響的工藝步驟作為關(guān)鍵工藝，進(jìn)行重點(diǎn)控制。d 起始原料的質(zhì)控建議研究中應(yīng)注意考察起始原料的質(zhì)量與終產(chǎn)品質(zhì)量間的關(guān)系，根據(jù)研究結(jié)果確定如何控制起始原料的質(zhì)量固定起始原料的來(lái)源、制備工藝與質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，如有變更，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行相應(yīng)的研究，考察對(duì)終產(chǎn)品質(zhì)量有無(wú)影響供應(yīng)商的良好信譽(yù)與信息溝通.例1：鹽酸帕羅西汀反應(yīng)路線(xiàn)如下： N甲基帕羅西汀 取代 中間體 水解成鹽 成品起始原料的質(zhì)控 兩個(gè)手性中心，直接外購(gòu)，未提供質(zhì)控要求終產(chǎn)品的質(zhì)控采用對(duì)照品法控制非對(duì)映異構(gòu)體與對(duì)映異構(gòu)體雜質(zhì)，限度也比進(jìn)口藥嚴(yán)格。 FDA對(duì)原料藥工藝變更的要求，及對(duì)最后一步反應(yīng)中間體的質(zhì)控要求也印證了此規(guī)律。b 理想和現(xiàn)實(shí)的差距 藥品質(zhì)量是通過(guò)檢驗(yàn)來(lái)控制的 藥品質(zhì)量是通過(guò)生產(chǎn)過(guò)程控制來(lái)實(shí)現(xiàn)的 藥品質(zhì)量是通過(guò)良好的設(shè)計(jì)而生產(chǎn)出來(lái)的（國(guó)外狀況） 參比制劑問(wèn)題a 原創(chuàng)藥、初級(jí)仿制藥、次級(jí)仿制藥并存，質(zhì)量和生物利用度等方面存在差異b 生物等效的標(biāo)準(zhǔn)要求吸收程度差異小于20%，多級(jí)仿制可能造成相對(duì)利用度的下降c 《藥品注冊(cè)管理辦法》規(guī)定的實(shí)操困惑《臨床研究用對(duì)照品課題》后期工作方案— 其他技術(shù)問(wèn)題a 研制規(guī)模問(wèn)題 b 工藝驗(yàn)證問(wèn)題 c 藥用輔料問(wèn)題 d 仿制藥臨床研究及豁免問(wèn)題e 本次研討班所探討的相關(guān)問(wèn)題2 仿制原料藥的工藝研究 前言 工藝研究的目的與重要性目的：獲得能夠穩(wěn)定地生產(chǎn)出質(zhì)量恒定藥品的優(yōu)化的生產(chǎn)工藝 重要性：藥品質(zhì)量可控的源頭，進(jìn)而保證藥品的安全有效 仿制藥工藝研究的思路a 遵循工藝研究的一般規(guī)律和要求具體參考《化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究技術(shù)指導(dǎo)原則》b 考慮質(zhì)量一致性對(duì)工藝研究提出的特殊要求雜質(zhì)、毒性溶劑、晶形、粒度等工藝取舍，優(yōu)化的影響c 注意文獻(xiàn)調(diào)研與參比品的分析研究簡(jiǎn)化研究、保證質(zhì)量一致性 存在的主要問(wèn)題a 申報(bào)工藝缺乏大生產(chǎn)可行性小試工藝研究不充分、缺乏中試放大與工藝驗(yàn)證b 申報(bào)資料過(guò)于簡(jiǎn)單，缺乏可評(píng)價(jià)性缺乏背景資料、詳細(xì)可操作的制備工藝、整個(gè)工藝研究結(jié)果的匯總分析過(guò)渡期品種工藝研究現(xiàn)狀c 經(jīng)初步統(tǒng)計(jì)，納入集中審評(píng)的越540個(gè)原料藥，有210個(gè)左右不批準(zhǔn)的品種存在工藝問(wèn)題，%。b 截止09年4月1日，上述8725個(gè)任務(wù)，已送局2617個(gè)，尚在中心6135個(gè)，（包括復(fù)審）。 應(yīng)對(duì)策略——技術(shù)方面a 系統(tǒng)梳理國(guó)內(nèi)外相關(guān)技術(shù)知道原則，進(jìn)一步完善國(guó)內(nèi)技術(shù)指導(dǎo)原則體系，加快指導(dǎo)原則的修訂和起草步伐。 c 臨床急需的品種優(yōu)先審評(píng)。 公眾需求決定研發(fā)方向a 公眾需求：由有藥可用，到用“好”藥，再到用高質(zhì)量的“好”藥b 研發(fā)方向：由開(kāi)發(fā)藥，到開(kāi)發(fā)“好”藥，再到開(kāi)發(fā)高質(zhì)量的“好”藥u.r oo(c “好”——選“好”品種d 高質(zhì)量——科學(xué)研發(fā)，保證質(zhì)量 現(xiàn)實(shí)國(guó)情下仿制藥研發(fā)的核心問(wèn)題a 謹(jǐn)慎立題：高度關(guān)注被仿制藥的研究與評(píng)價(jià)基礎(chǔ)，原則上不再批準(zhǔn)缺乏系統(tǒng)研究，關(guān)鍵信息不全，臨床有效性證據(jù)不足或風(fēng)險(xiǎn)大于獲益的仿制藥上市。發(fā)現(xiàn)專(zhuān)家意見(jiàn)與申報(bào)資料有出入時(shí)，及時(shí)與專(zhuān)家核實(shí)和討論；g 會(huì)議期間多次組織召開(kāi)專(zhuān)家組長(zhǎng)會(huì)議，統(tǒng)一審評(píng)尺度和要求，另外對(duì)于各審評(píng)組內(nèi)爭(zhēng)議大的品種由專(zhuān)家組長(zhǎng)會(huì)議討論確定最后結(jié)論；h 會(huì)議期間，每天專(zhuān)家審評(píng)會(huì)議結(jié)束后，中心參會(huì)人員即召開(kāi)工作會(huì)議對(duì)當(dāng)天審評(píng)情況進(jìn)行總結(jié)、分析，發(fā)現(xiàn)問(wèn)題歸納提交次日的專(zhuān)家審評(píng)會(huì)討論；i 會(huì)后，專(zhuān)業(yè)組會(huì)同中心相關(guān)審評(píng)部門(mén)的審評(píng)人員對(duì)專(zhuān)家意見(jiàn)進(jìn)行梳理，對(duì)照技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)專(zhuān)家會(huì)議結(jié)論有明顯偏差的品種如相同問(wèn)題不同結(jié)論，經(jīng)專(zhuān)項(xiàng)工作集體討論后予以糾正。b