【正文】 市產(chǎn)品或原劑型產(chǎn)品（一般應(yīng)為原發(fā)廠產(chǎn)品）質(zhì)量的一致性e 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項目的全面性、檢測方法的科學(xué)性、限度的合理性（重點是溶出度/釋放度、有關(guān)物質(zhì)及含量測定等項目的方法選擇和限度確定）f 穩(wěn)定性研究內(nèi)容、考察指標(biāo)的全面性，主要指標(biāo)檢查方法的可行性，樣品規(guī)模、考察時間的合理性g 非臨床安全性研究的全面性、試驗設(shè)計的合理性和結(jié)果的可靠性h 生物等效性研究設(shè)計的合理性、檢測方法的可行性、統(tǒng)計分析結(jié)果的可靠性、提供數(shù)據(jù)的完整性 采取有效措施，保證技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的落實a 嚴(yán)格依法規(guī)、按程序、照標(biāo)準(zhǔn)開展審評，減少偏差b 加強會議管理，用“雙盲法”組織會議，做到品種清單與專家名單兩分離，減少會議的干擾；c 會議前加強專家的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)，保證尺度的一致性；d 加強資料借閱管理，明確個人權(quán)限，做到權(quán)責(zé)分明；e 對所有上會品種的研究單位進行梳理，在專家分組時盡可能避免專家“自己審自己”的問題，同時同一單位的專家分在不同的審評組；f 會前，中心組織內(nèi)部與外聘專家撰寫每個品種的背景資料，在專家審評過程中，與專家審評意見逐一印證。c 高風(fēng)險品種：如中藥注射劑、多組分生化藥注射劑等涉及安全性問題的，始終堅持“高標(biāo)準(zhǔn)，嚴(yán)要求”。 審評工作原則“依法規(guī)、按程序、照標(biāo)準(zhǔn)”a 56/89類品種：在《過渡期品種集中審評工作方案》及所附“總體技術(shù)要求”的基礎(chǔ)上，制定的10項工作程序和10項技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。b 采取積極措施，有效解決了申報品種過多、審評審批嚴(yán)重超時的歷史問題，極大地遏制了藥品研制不規(guī)范和低水平重復(fù)的行為，同時也使一批高質(zhì)量的藥品盡快得以上市，并切實保證上市產(chǎn)品的質(zhì)量、安全性和有效性。 反映的理念a 鼓勵和支持創(chuàng)新b 鼓勵和支持高水平的仿制c 積極引進臨床急需的藥品 5/6類不批準(zhǔn)情況a b 資料比對工作總結(jié)（080505）.docc 不批準(zhǔn)的原料藥合計（20080701）.xlsd 生物等效性—e 5/6類不批準(zhǔn)情況分析a 涉及真實性或雷同問題品種：%（總量）b 原料藥不批準(zhǔn)：%（原料藥總量）主要問題集中在工藝不合理、過程控制缺失等方面c 生物等效性不批準(zhǔn)：%（生物等效性總量），主要問題集中在分析方法、圖譜等方面d 多組份生化藥注射劑不批準(zhǔn)：100%，主要問題集中在組份不清、缺少有效質(zhì)控指標(biāo)、病毒滅活等諸多方面e 其他制劑不批準(zhǔn)：%（其他制劑總量），主要問題集中在注射劑滅菌工藝、原輔料質(zhì)量控制、關(guān)鍵質(zhì)控項目缺失或研究嚴(yán)重不足等方面f 其他不批準(zhǔn)：未繳費、關(guān)聯(lián)等（關(guān)聯(lián)指的是制劑不批準(zhǔn)，原料也不批準(zhǔn)；原料不批準(zhǔn)，制劑也不批準(zhǔn)） 反映理念a 堅決打擊藥品研制中的不規(guī)范和弄虛作假行為；b 加強風(fēng)險控制，嚴(yán)格高風(fēng)險產(chǎn)品的審評；c 遏制低水平重復(fù)，切實保證上市藥品的質(zhì)量、安全性和有效性。國內(nèi)批準(zhǔn)上市的抗HIV藥品有六類、共18種（進口9種、國產(chǎn)9種）。因此前面原料的質(zhì)量雖然不是很理想，但后面的工作詳細，且通過控制，使終產(chǎn)品的雜質(zhì)低于原料，也通過了審查。用LCMS對3個異構(gòu)體與主峰進行了定性，%。
M_ ^另一企業(yè)采用經(jīng)授權(quán)的專利路線，購買其3芐氧基保護的物質(zhì)為起始原料經(jīng)一步反應(yīng)得恩替卡韋。資料中制定了內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，但未對該關(guān)鍵起始原料的主要雜質(zhì)進行研究和歸屬，也未對這些雜質(zhì)是否會混入終產(chǎn)品進行研究，也無法保證終產(chǎn)品質(zhì)量。mol），明顯高于理論得量； $bOhK}Pr鹽酸格拉司瓊的酰氯化一步反應(yīng)的操作完全照抄文獻，文獻中的草酰氯的摩爾數(shù)錯誤，資料也存在同樣問題，也未根據(jù)工藝路線制定有效的質(zhì)控方法。]xn （ mol），經(jīng)拆分后S氨氯地平理（ mol），（a H.39。wqP 強調(diào)了仿制原料藥工藝研究中的質(zhì)量一致性，對理化性質(zhì)應(yīng)進行詳細研究； bjxB\Mi* 仿制原料藥的工藝研究 rz]sMTDN] 對臨床已淘汰或正在淘汰、組方不合理、安全性風(fēng)險高的藥物或品種不宜繼續(xù)開發(fā)，采用寬進嚴(yán)出的審評原則，保證公眾需求用高質(zhì)量的好藥。對于多組分生化藥、來源于臟器的生化藥注射液幾乎不批準(zhǔn)（100%），存在組分不清，缺少有效質(zhì)控指標(biāo)、病毒滅活等諸多問題； Qb ]3R0y 肝素需解決雜質(zhì)問題，待中檢所把雜質(zhì)檢查方法確定后開始審評； cBZT9p 現(xiàn)階段仿制藥通過率已經(jīng)大幅下降，可絕對數(shù)量還是很大，但考慮國情，中國目前需要大量仿制藥，不能靠新藥去滿足國內(nèi)的用藥需求，因此支持高水平的仿制藥，做到保證上市藥品的質(zhì)量安全，同時要保持群眾有藥可用（即積極引進臨床急需的品種）； DVjSpo  新法規(guī)下仿制藥的研發(fā)和評價 XJ9M:OT PSIsb6 R|0 7J ^6wY*9 某一膠囊仿制藥的生物等效性問題，如果國內(nèi)有膠囊，國外有片劑進口，還是建議我們要以進口片劑作為參比制劑為好，最好是兩個都用。 阿奇霉素的生物效價法改成HPLC法的問題，因為目前中檢所只有提供供效價法的標(biāo)準(zhǔn)品，但供HPLC的對照品不久也會出臺，其有關(guān)物質(zhì)測定方法已統(tǒng)一并公布在藥監(jiān)局網(wǎng)站，目前難于買到雜質(zhì)對照品，但可以購買已知雜質(zhì)含量的雜質(zhì)混合液，通過相對保留時間來進行定位后測定。 三類藥的工藝驗證問題，目前沒有進行前動態(tài)核查，但最終目的還是要確保制劑工藝能夠滿足生產(chǎn)放大規(guī)模； \|6I:$x 今后在審評中，對于有機溶劑的使用和限度問題時，審評中心只會考慮其安全性，不會考慮成本及溶劑使用的多少。 復(fù)方氨基酸制劑，因使用柱前衍生法進行處理，會帶入其它衍生物，因此目前很難測定有關(guān)物質(zhì)（也不要求），可以通過控制原料藥的有關(guān)物質(zhì)含量。:oR39。石藥集團的牛占旗博士的企業(yè)實踐經(jīng)驗講座 ]  9^, Q)j+o} 8D 其他常見問題分析 LbnsP|R f\ 仿制原料藥的工藝研究 R
Yf ——有關(guān)物質(zhì)檢查研究 陳震仿制藥的質(zhì)量研究——其他常見問題分析 呂東生物等效性研究中的主要問題分析 高晨燕來自企業(yè)的實踐經(jīng)驗——軟膠囊及其生產(chǎn)和質(zhì)量控制0 說明 研討的主題有： V1\Rz1^ 新法規(guī)下仿制藥的研發(fā)和評價 Go88c:| 仿制制劑的處方工藝研究 [SNL?39。 仿制藥的質(zhì)量研究中的有關(guān)物質(zhì)檢查研究 %$A8TL3 物等效性研究中的主要問題分析等。S oneh “軟膠囊及其生產(chǎn)和質(zhì)量控制” nfduXZvW [ku 下面是集體答疑的問題： kKqIXuLgn `k8=e5 二氯甲烷屬二類溶劑，目前無藥用標(biāo)準(zhǔn)，需在使用分析純的基礎(chǔ)上進行精制，參考有機溶劑的藥用要求制定訂內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。 ZpYCXJp 在旋光度測定中旋光性不穩(wěn)定可能是物質(zhì)在溶劑中出現(xiàn)消旋化或旋光轉(zhuǎn)化現(xiàn)象，但旋光異構(gòu)體應(yīng)選擇異構(gòu)體檢查來檢測光學(xué)純度； ebZ?m / W$6QZg, 39。 雙室袋制劑國家目前暫緩處理，涉及到政策導(dǎo)向及產(chǎn)業(yè)化的問題，主要是包材技術(shù)、質(zhì)量不成熟完善。 多糖類藥物、核酸類藥物以及蛋白多肽類藥物，目前不要求測定有關(guān)物質(zhì)，主要對平均分子量與分子量分布進行質(zhì)量研究和穩(wěn)定性考察。 原料用料較少，需采用等量遞加法進行混合才能夠滿足含量均勻度要求的產(chǎn)品生產(chǎn)問題，建議先采用小型混合機混合，驗證混合均勻后再用大混合機混合，不能用手工等量遞加過篩混合，這樣不符合大生產(chǎn)要求，難于通過核查要求。QVF
~e。 堅決打擊藥品研制中的不規(guī)范和弄虛作假行為，嚴(yán)格高風(fēng)險產(chǎn)品的審評； |}=f hpIK 對于雙室袋及肝素的審評采取暫緩處理，雙室袋需等待政策導(dǎo)向或包材技術(shù)成熟后進入正常審評。 在不批準(zhǔn)的品種中，%，其它不批準(zhǔn)的品種主要存在工藝不合理、缺中間體控制方法，生物等效性分析方法不合理、圖譜不真實等問題。 原則上不再批準(zhǔn)缺乏系統(tǒng)研究，關(guān)鍵信息不全，臨床有效性證據(jù)不足或風(fēng)險大于獲益的仿制藥上市。 V2c8E
e^z YfH3+amp。 要考慮起始原料的質(zhì)量，因為起始原料可控，終產(chǎn)品才能夠可控，而終產(chǎn)品的質(zhì)控（雜質(zhì)與溶劑）越全面、深入，對起始原料質(zhì)量的依賴性相應(yīng)減?。ㄇ疤崾悄軌蛴型ㄓ玫臋z測方法），因此，相同條件下，反應(yīng)的步數(shù)越多，對起始原料的質(zhì)控要求也相對減少； BB39。 原料藥仿制存在的問題集中在： |rZcK
a i 真實性問題 Nr8
  \[:4wfaYy.
_pj 1Kcxb 起始原料的控制情況缺失 qJ}Zf2c? P419q酒石酸長春瑞濱的一步成鹽反應(yīng)資料中，只提供了簡單的制備工藝、購 貨發(fā)票及供應(yīng)商的檢驗報告書，補充資料提供了長春瑞濱堿的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)（無有關(guān)物質(zhì)），因為沒有提供長春瑞濱堿的全部和詳細的制備工藝，各步反應(yīng)的質(zhì)量控制方法，未根據(jù)長春瑞濱堿的制備工藝制定有效的質(zhì)量控制（尤其是有關(guān)物質(zhì)）方法，無法保證產(chǎn)品質(zhì)量； !~\y: r 另一企業(yè)采用外購的9′溴脫水長春堿為起始原料，經(jīng)脫溴得長春瑞 濱 粗品,柱層析純化后加酒石酸成鹽制得成品。 r^yNr c 生產(chǎn)或研究過程質(zhì)量控制方法不合理、制定的限度無法保證產(chǎn)品質(zhì)量XMk(+[G}: bL|eObCg恩替卡韋分子中含有三個手性中心，其合成使用的起始原料中已經(jīng)包含了最終產(chǎn)品的三個手性中心，未提供該起始原料詳細的生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)過程控制資料、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等，起始原料的質(zhì)量控制沒有包含光學(xué)純度控制，后續(xù)工藝過程未對各步中間體的光學(xué)純度進行有效控制，終產(chǎn)品質(zhì)量研究中也沒有針對可能存在的異構(gòu)體進行研究考察，僅依據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的比旋度不能有效控制該產(chǎn)品質(zhì)量； =w39。資料中對原料制定了詳細的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)其合成路線分析了可能的異構(gòu)體，并用對照品法控制對映異構(gòu)體、三個非對映異構(gòu)體及工藝雜質(zhì)，殘留溶劑等；相關(guān)研究中采用反相柱結(jié)合手性柱對可能存在的8個異構(gòu)體進行了分析，相應(yīng)的雜質(zhì)對照品來源于專利授權(quán)公司，提供了起始原料可能存在的四個異構(gòu)體的合成路線，質(zhì)量研究進行了3個非對映異構(gòu)體與主峰的分離度試驗，分離度良好。在穩(wěn)定性考察中增