【正文】 公司，提供了起始原料可能存在的四個(gè)異構(gòu)體的合成路線， 質(zhì)量研究：進(jìn)行了3個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體與恩替卡韋分離度試驗(yàn)，異構(gòu)體與主峰分離度良好，用LCMS對(duì)3個(gè)異構(gòu)體與恩替卡韋進(jìn)行了定性，%。 例恩替卡韋 合成路線：經(jīng)授權(quán)，采用專(zhuān)利路線，購(gòu)買(mǎi)其3芐氧基保護(hù)的恩替卡韋為起始原料經(jīng)一步反應(yīng)得恩替卡韋。存在的問(wèn)題采用外購(gòu)的9’溴脫水長(zhǎng)春堿為起始原料，內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定單一雜質(zhì)不得過(guò)10%，總雜質(zhì)不得過(guò)30%(HPLC法)。 例8：帕米膦酸二鈉存在問(wèn)題：本品采用帕米膦酸為起始原料經(jīng)一步成鹽制備，所用起始原料為化工產(chǎn)品，且未提供充分詳細(xì)的該起始原料的生產(chǎn)工藝和過(guò)程控制資料、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等，無(wú)法判斷該起始原料生產(chǎn)工藝是否可行、可控，也無(wú)法評(píng)價(jià)該起始原料的質(zhì)量控制情況以及對(duì)本品質(zhì)量的影響。有關(guān)起始原料的資料提供了簡(jiǎn)單的制備工藝、購(gòu)貨發(fā)票及供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)，原補(bǔ)充資料提供了長(zhǎng)春瑞濱堿的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，檢驗(yàn)項(xiàng)目包括 性狀、水分、含量測(cè)定。例6：夫西地酸鈉存在問(wèn)題：本品以夫西地酸為起始原料經(jīng)一步成鹽制備，僅提供了夫西地酸制備工藝的文獻(xiàn)資料，未提供充分詳細(xì)的該起始原料的實(shí)際生產(chǎn)工藝和過(guò)程控制資料，無(wú)法判斷該起始原料生產(chǎn)工藝是否可行、可控，也無(wú)法評(píng)價(jià)該起始原料的質(zhì)量控制情況以及對(duì)本品質(zhì)量的影響。 起始原料的控制情況缺失a 采用一步成鹽工藝，未提供起始原料的生產(chǎn)工藝，且質(zhì)控不充分。 本品合成工藝中的兩個(gè)重要原料1甲基吲哚3羧酸和endo9甲基9氮雜雙環(huán)[3,3,1]壬3胺均系外購(gòu)，未根據(jù)其工藝路線制訂有效的質(zhì)量控制方法，無(wú)法保證終產(chǎn)品質(zhì)量。 經(jīng)對(duì)本申報(bào)資料進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)本申請(qǐng)藥學(xué)方面資料存在真實(shí)性問(wèn)題。例3：苯磺酸左旋氨氯地平工藝：以消旋氨氯地平苯磺酸鹽為起始原料，與D()酒石酸反應(yīng)拆分，與氫氧化鈉反應(yīng)、磺酸化得成品。 案例分析 真實(shí)性問(wèn)題申報(bào)資料的真實(shí)是進(jìn)行技術(shù)評(píng)價(jià)的前提。f 最終確定的生產(chǎn)工藝申報(bào)工藝工藝研究數(shù)據(jù)匯總表批號(hào)試驗(yàn)日期試驗(yàn)地點(diǎn)試驗(yàn)?zāi)康囊?guī)模收率產(chǎn)品用途產(chǎn)品質(zhì)量含量雜質(zhì)性狀工藝申報(bào)資料的基本要求:v 全面、系統(tǒng)地介紹工藝研究的背景、過(guò)程、結(jié)論 v 詳細(xì)提供研究數(shù)據(jù)與圖譜（如純化工藝）、申報(bào)工藝v 重點(diǎn)突出——工藝的關(guān)鍵點(diǎn)v 匯總分析 通過(guò)翔實(shí)的數(shù)據(jù)證明按照所提供的申報(bào)工藝能夠生產(chǎn)出與研究樣品質(zhì)量一致的上市藥品。掌握著第一手資料。 放大研究a 工藝研究的目的決定，必須進(jìn)行放大研究b 解決申報(bào)工藝的大生產(chǎn)可行性差的技術(shù)關(guān)鍵c 新法規(guī)要著力解決的主要問(wèn)題 需“三合一”通過(guò):省局組織進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查；現(xiàn)場(chǎng)抽檢連續(xù)生產(chǎn)的三批樣品；技術(shù)審評(píng)。b 主要包括：中間體的質(zhì)控 工藝參數(shù)與關(guān)鍵工藝步聚的控制 建立嚴(yán)格的操作規(guī)范，GMP進(jìn)行控制 中間體的質(zhì)控a 根據(jù)研究結(jié)果建立專(zhuān)屬有效的分析方法與限度要求例2：恩替卡韋對(duì)關(guān)鍵的第一步反應(yīng)的手性助劑（1R）（＋）α哌烯制訂了內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，提供了中間體1的立體異構(gòu)體雜質(zhì)的詳細(xì)分析方法與驗(yàn)證資料。 生產(chǎn)過(guò)程的控制a 生產(chǎn)過(guò)程是否可控是終產(chǎn)品質(zhì)量能否穩(wěn)定的關(guān)鍵因素之一。 應(yīng)對(duì)該起始原料在制備過(guò)程中可能引入的雜質(zhì)有一定的了解。 c 我國(guó)指導(dǎo)原則提出的質(zhì)控要求起始原料應(yīng)質(zhì)量穩(wěn)定、可控，應(yīng)有來(lái)源、標(biāo)準(zhǔn)和供貨商的檢驗(yàn)報(bào)告，必要時(shí)應(yīng)建立內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)（具體方法與限度、驗(yàn)證）。 例1:鹽酸帕羅西丁b 反應(yīng)步數(shù) 相同條件下，反應(yīng)的步數(shù)越多，對(duì)起始原料的質(zhì)控要求也相對(duì)減少。d 除有資料真實(shí)性問(wèn)題的品種外，15個(gè)恩替卡韋，有9個(gè)不批準(zhǔn)，均存在各種工藝方面的問(wèn)題。藥品研發(fā)和生產(chǎn)過(guò)程中所獲得的信息和知識(shí)為建立設(shè)計(jì)空間、規(guī)范和生產(chǎn)控制提供科學(xué)依據(jù)。 c 尚在中心的6315個(gè)品種中，尚未形成綜合結(jié)論品種3869個(gè)；已形成綜合結(jié)論的品種757個(gè)；等待的任務(wù)1509個(gè)，其中待企業(yè)回復(fù)補(bǔ)充資料及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)品種813個(gè)，等待生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查的85個(gè)，暫停品種611個(gè)。 應(yīng)對(duì)策略——其他方面a 立卷審查：研究資料嚴(yán)重不符合要求的品種及時(shí)清除；申報(bào)資料不完整的品種及時(shí)補(bǔ)正新修訂的立卷表090305 新修訂的立卷表090305 立卷審查結(jié)論處理—— 新法規(guī)品種申報(bào)情況受理：7723個(gè) 國(guó)內(nèi)：5534個(gè) 國(guó)外：1593個(gè) 創(chuàng)新藥：71個(gè)（%） 新藥：827（%） 改劑型：239（%） 仿制藥：1239（%） 生物制品：231個(gè)（%） 新法規(guī)品種審評(píng)情況a 自新法規(guī)實(shí)施以來(lái)，共計(jì)接收7723個(gè)任務(wù)，其中補(bǔ)充申請(qǐng)4388個(gè)（國(guó)內(nèi)3884；進(jìn)口504）；新申請(qǐng)共3335個(gè)（國(guó)內(nèi)216進(jìn)口860）；進(jìn)口再注冊(cè)312個(gè)，另外接收復(fù)審任務(wù)1029個(gè)。b 對(duì)內(nèi)加強(qiáng)相關(guān)技術(shù)問(wèn)題的研究和討論，同意審評(píng)原則和要求：加強(qiáng)對(duì)審評(píng)薄弱環(huán)節(jié)例如統(tǒng)計(jì)學(xué)、生物等效性等方面的培訓(xùn)和學(xué)習(xí)，保證審評(píng)的全面性和深入性。 f 在審評(píng)程序上，對(duì)于簡(jiǎn)單補(bǔ)充申請(qǐng)，簡(jiǎn)化審評(píng)程序，建立特別通道，集中快速審評(píng)，有效緩解審評(píng)時(shí)限超時(shí)的壓力。 d 對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)品種，如中藥注射劑、多組分生化藥注射劑等，始終堅(jiān)持“高標(biāo)準(zhǔn)，嚴(yán)要求”，果斷決策，避免因積壓導(dǎo)致更大被動(dòng)。 b 按需發(fā)補(bǔ)，避免因發(fā)補(bǔ)造成的資源浪費(fèi)。關(guān)于“過(guò)渡期集中審評(píng)”對(duì)于有充分的臨床研究信息和臨床應(yīng)用信息，能夠證明患者獲益大于風(fēng)險(xiǎn)的品種，可選擇繼續(xù)開(kāi)發(fā)； 對(duì)于臨床已淘汰的藥物，或者現(xiàn)有信息證明風(fēng)險(xiǎn)較大且已有其他安全性、有效性更好的藥品替代的品種，則不宜再繼續(xù)開(kāi)發(fā)； 對(duì)于缺少充分的臨床研究信息和臨床應(yīng)用信息，無(wú)法進(jìn)行利益/風(fēng)險(xiǎn)比評(píng)估的品種，即使是按6類(lèi)申報(bào)，也有可能需要進(jìn)行系統(tǒng)的安全性、有效性方面的研究，應(yīng)慎重開(kāi)發(fā)b 系統(tǒng)研究：仿制藥是被仿制藥的“Copy”，其研發(fā)過(guò)程就是通過(guò)系統(tǒng)研究求證和被仿制藥“一致性”的過(guò)程，盡管仿制藥和被仿制藥的處方工藝可能不同，但要保證質(zhì)量特性、安全性和有效性與被仿制藥相同c 求證“一致性”的關(guān)鍵問(wèn)題：仿制原料藥的工藝問(wèn)題 仿制制劑的處方工藝研究 仿制藥的質(zhì)量研究有關(guān)物質(zhì)檢查研究 仿制藥的質(zhì)量研究其他常見(jiàn)問(wèn)題分析 生物等效性研究中的主要問(wèn)題分析 藥品注冊(cè)——鏈條式管理 a 資料審評(píng)—現(xiàn)場(chǎng)檢查（有因核查）—檢驗(yàn)（第三方驗(yàn)證）b 對(duì)仿制藥的意義：解決申報(bào)資料真實(shí)性、準(zhǔn)確性問(wèn)題解決申報(bào)工藝和生產(chǎn)工藝不相符問(wèn)題一定程度上解決工藝放大研究和生產(chǎn)規(guī)模問(wèn)題 對(duì)審評(píng)工作的現(xiàn)實(shí)要求a 現(xiàn)實(shí)審評(píng)工作常態(tài)運(yùn)行，切實(shí)解決審評(píng)超時(shí)問(wèn)題 b 采取有效舉措，在品種審評(píng)中真正體現(xiàn)《藥品注冊(cè)管理辦法》中“新”、“優(yōu)”、“同”、“實(shí)”的核心要義 應(yīng)對(duì)策略——管理方面a 根據(jù)不同申報(bào)階段，適度把握重點(diǎn)，加強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)控制。利用審評(píng)審批政策鼓勵(lì)和支持創(chuàng)新，減少低水平重復(fù)，逐步形成科學(xué)合理、公正透明的藥品注冊(cè)管理體系，樹(shù)立藥品審評(píng)工作新形象，開(kāi)拓藥品注冊(cè)工作新局面——關(guān)于2009年藥品監(jiān)督管理工作的安排（吳湞） 新法規(guī)要義a 新藥要“新”b 仿制要“同”c 改劑型要“優(yōu)”d 研究要“實(shí)”仿制藥（generic medicines）的研究目標(biāo)就是要達(dá)到和已上市產(chǎn)品（innovative medicines）的質(zhì)量一致，臨床可替代。 技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的地位和價(jià)值a 多方面專(zhuān)家討論的結(jié)果b 濃縮了已頒布技術(shù)指導(dǎo)原則和技術(shù)要求的核心問(wèn)題c 經(jīng)過(guò)了集中審評(píng)工作的嚴(yán)格檢驗(yàn)d 新法規(guī)5/6類(lèi)品種技術(shù)審評(píng)的最基本要求新法規(guī)品種的審評(píng)要以《化學(xué)藥品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)》為基礎(chǔ)，并根據(jù)法規(guī)的相關(guān)規(guī)定，嚴(yán)格執(zhí)行已頒布技術(shù)指導(dǎo)原則的相關(guān)要求！ 老法規(guī)品種審評(píng)的現(xiàn)實(shí)考慮a 高度關(guān)注了品種的安全性和臨床價(jià)值，但未從立題下結(jié)論上市基礎(chǔ)薄弱的品種，缺少充分?jǐn)?shù)據(jù)論證藥品的風(fēng)險(xiǎn)/利益比（患者獲得利益要大于風(fēng)險(xiǎn)）復(fù)方制劑中組方不合理的品種，如氨芐西林丙磺舒等部分復(fù)方抗生素品種臨床已經(jīng)淘汰或正在淘汰的品種安全性風(fēng)險(xiǎn)高的品種，如多組分生化藥注射劑、葛根素注射液、氫溴酸高烏甲素注射液、細(xì)辛腦注射液、新魚(yú)腥草素鈉注射液等 b 考慮到歷史因素和現(xiàn)實(shí)國(guó)情，對(duì)一些部問(wèn)題采取了“容忍”態(tài)度部分研究資料和研究?jī)?nèi)容不規(guī)范、不完善問(wèn)題，例如滴眼液的抑菌劑定量檢查，非關(guān)鍵質(zhì)控項(xiàng)目研究不充分等問(wèn)題生產(chǎn)工藝放大和工藝驗(yàn)證問(wèn)題劑型合理性問(wèn)題，例如非首家的改劑型問(wèn)題，大容量注射液、小容量注射液和粉針劑并存的問(wèn)題等（如可終端滅菌，就不許做成凍干劑型） 過(guò)渡期品種審評(píng)情況調(diào)研國(guó)家局先后組織多次調(diào)研活動(dòng)，赴四川、山東、甘肅、海南、廣東等地廣泛聽(tīng)取意見(jiàn)；同時(shí)積極開(kāi)通其他渠道聽(tīng)取意見(jiàn)和建議 反饋情況a 加強(qiáng)部分技術(shù)要求的執(zhí)行力度得到大部分企業(yè)的理解b 高度關(guān)注過(guò)渡期品種技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的延續(xù)性c 高度關(guān)注不批準(zhǔn)品種的后續(xù)走向d 希望加強(qiáng)對(duì)選題、等工作的指導(dǎo) 審查和復(fù)審a b c 復(fù)審品種審評(píng)工作程序（試行）.docd e |h^,新法規(guī)仿制藥研發(fā)前景和出路 嚴(yán)格實(shí)施新修訂的《藥品注冊(cè)管理辦法》建立健全藥品研制監(jiān)管與注冊(cè)品種核查相結(jié)合的工作機(jī)制，強(qiáng)化現(xiàn)場(chǎng)檢查，遏制弄虛作假。 集中審評(píng)化藥審評(píng)要點(diǎn)a 制劑所用原料藥和輔料的來(lái)源、質(zhì)量控制b 劑型、規(guī)格的必要性和合理性c 原料藥生產(chǎn)工藝、制劑處方和工藝的合理性和規(guī)?；a(chǎn)的可行性d 質(zhì)量研究項(xiàng)目的全面性、方法的科學(xué)性和可行性；與已上