【正文】 e market　　trend and for the strategic planning of innovation. 　　　　Key words: rebinant proteins therapeutic, market, Ramp。重組蛋白藥物雖然僅占全球處方藥市場的78%左右，但是發(fā)展非常迅速，尤其到了21世紀其發(fā)展更是進入黃金時節(jié)，1989年的銷售額為47億美元，2001年為285億美元，2004年達到347億美元[2]，2005年約410億美元，是1989年的9倍。絕大部分重組蛋白藥物是人體蛋白或其突變體，以彌補某些體內功能蛋白的缺陷或增加人體內蛋白功能為主要作用機理，其安全性顯著大于小分子藥物，因而具有較高的批準率，同時，重組蛋白藥物的臨床試驗期要短于小分子藥物，專利保護相對延長，給制藥公司更長的獨家銷售時間[3]。從重組蛋白藥物市場的地理分布角度，美國和歐洲占有全球市場的81%[4]。 Johnson，Eli Lily，Novo Nordisk和Roche）全部來自美國或歐洲，占有75%市場份額[2]。歐洲近幾年發(fā)展也較快，率先批準上市了轉基因動物（羊）生產的重組人抗凝血酶（美國GTC生物治療公司）[5]，以及第一個重組蛋白藥物的仿制藥物（Biosimilar，通用名生物藥，下通稱重組藥物仿制藥）[6，7]，后者結束了多年來重組蛋白藥物是否能有仿制藥的爭論。專家們對新重組蛋白藥物的定義不盡相同，所以，不同文獻中的新重組蛋白藥物統(tǒng)計數(shù)量可能存在較大的差別。目前的研發(fā)重點在于解決生產能力不足、更加合理的改變重組藥物結構和給藥途徑多樣化。剩下短短的十幾年也許是我們發(fā)展重組藥物的最后和最佳機會。根據(jù)功能和性質，重組藥物可分8類16種。（注：下文中括號：制藥公司及與藥物商品名對應的重組蛋白化學名稱）　　多肽類激素藥：（1）人胰島素，適應癥是糖尿病。（2）人生長激素，適應癥是生長激素缺陷、發(fā)育障礙和AIDS相關耗竭病。重組人生長激素的主要產品Nutropin/Protropin等在2005年的銷售總額約為13億美元[10，18，23]?！　∪嗽煅蜃樱海?）重組人促紅細胞生成素，適應癥是貧血。 Johnson，野生型Epoetin α)和Epogen(野生型Epoetin α)。僅有的3個產品2個是重磅炸彈，Neulasta(Amgen,PEG化的GMCSF)和Neupogen(Amgen, GMCSF突變體)，2005年銷售總額為35億美元?！　∪思毎蜃樱海?）α干擾素，適應癥為慢性病毒性肝炎和某些癌癥。（2）β干擾素，適應癥為多發(fā)性硬化癥（MS）。（3）其他細胞因子（4個），包括白細胞介素2和11的突變體，適應癥為腫瘤化療引起的血小板減少癥、腎細胞癌和慢性肉芽腫疾病等[20]。最早上市的為Rebinate (Baxter和Genetics,野生型)，現(xiàn)有5個同類產品，最暢銷的是Kogenate（Bayer，野生型）及Advate（Baxter，野生型），2005年銷售分別為8億[21]和6億美元[22]。（3）重組人凝血因子IX，僅Renefix (Genetics)1個，適應癥是血友病B。（5）C反應蛋白，適應癥是嚴重敗血癥，僅Xigris(Eli Lilly)1個?！　∪斯切纬傻鞍祝?個）：是最年輕的一組，第一個產品2001年批準上市。　　重組酶：適應癥為先天性酶缺陷的替代治療?！　∪诤系鞍祝菏菫閿?shù)很少的以抑制為作用機理的重組藥物，僅有3個。1999年上市的免疫毒素Ontak（Ligand）[24]，適應癥是皮膚T細胞淋巴瘤（CTCL），是缺失細胞結合域的白喉毒素與IL2的N端133個氨基酸的融合蛋白。　　外源重組蛋白：外源蛋白能夠用于人的疾病治療，這在單克隆抗體藥物發(fā)展過程中已經得到了驗證?！　　?圖1：15個重磅炸彈重組藥物20012005銷售情況。 重組藥物最大的一類是重組人促紅細胞生成素，近5年銷售總額近430億美元；以后依次是重組胰島素（除重磅炸彈外，總銷售額用Novo Nordisk的相應產品銷售額進行調整，因為該公司占有胰島素市場的近50%份額）、β干擾素、GMCSF、融合蛋白Enbrel以及α干擾素（圖2）。　　　　圖2：20012005年重磅炸彈重組藥物按類的銷售情況。重組人促紅細胞生成素的適應癥已經從腎衰性貧血擴大至癌癥或癌癥化療引起的貧血，并已有大量臨床證據(jù)說明重組人促紅細胞生成素能夠促進癌癥病人的生活質量[26]，其領頭羊位置在未來5年將更加穩(wěn)固。β干擾素治療MS將受到抗體藥物和小分子藥物的挑戰(zhàn)，發(fā)展可能會受到抑制。Enbrel近5年增長幅度較大，但會受到抗體藥物的有力挑戰(zhàn)。明年，NovoSeven可望成為重磅炸彈，會帶領重組血漿蛋白使整體市場份額格局有較大調整?！　D3：2001和2005年重組藥物分布比例的變化（左圖為2001年）。　　生產載體與產量生產能力不足已經成為重組藥物發(fā)展的瓶頸。又如，HIV蛋白微球（microbicides）在局部使用可以防止HIV傳播，但至今未進入臨床研究，原因也是生產量不夠 [28]。生產能力不足也導致其價格不菲。如胰島素、生長激素、β干擾素和白細胞介素等。Activase是第一個由哺乳動物細胞表達的上市重組藥物，Epogen是第一個由哺乳動物細胞表達的重磅炸彈藥。BHK細胞是第二常用的，另外，NSO、HEK293和人視網膜細胞表達的蛋白也獲得過批準。上個世紀80年代，培養(yǎng)細胞密度最大達到2X106/ml，生產期7天，特異產物量為50mg/L。哺乳動物細胞生產體系還需要解決的其他問題包括無血清培養(yǎng)基、延遲細胞凋亡和糖基化改進等[30]。因此，該領域最可能取得的突破是人源化[31]，能生產均一、與人糖基化相同的糖蛋白，靶蛋白的產