be豁免指導原則(編輯修改稿)
2025-07-26 07:44 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 分數(shù)、溶出范圍和變異系數(shù)（相對標準偏差）制表。在三種溶出介質(zhì)中的仿制制劑和參比制劑的平均溶出曲線也應(yīng)作圖表示出來。，使用f2法進行判斷的結(jié)果。四、推薦的原料藥分類方法和制劑溶出特性測定方法（一）確定藥物(API)的溶解性分類決定藥物的BCS分類首先是測定API在生理pH條件下的平衡溶解度。原料藥pH溶解性曲線的測定應(yīng)該在37℃177。1℃，—，該曲線上的pH值選擇應(yīng)該有充足的點，—，其測定點的選擇可以參照藥物的解離常數(shù)，包括pKa、pKa+pKa1。測定溶解度時每個pH值條件至少要平行測定三次，為保證溶解度數(shù)據(jù)的準確可靠，可能還需要更多次的重復測定?？刹捎锰囟ǖ臉藴示彌_溶液作為溶劑，測定藥物的溶解度。如果特定的標準緩沖溶液對藥物的理化性質(zhì)有影響，也可以使用其他的緩沖介質(zhì)。當原料藥加入到作為溶劑的緩沖溶液中，此時溶劑的pH值需要進行驗證。預測藥物平衡溶解度的方法，除了傳統(tǒng)的搖瓶法，也可以使用酸堿滴定法及其他方法，但應(yīng)證明所用方法的合理性，并且有方法學數(shù)據(jù)的支持。在選定的緩沖介質(zhì)中，應(yīng)該使用經(jīng)過驗證的含量測定方法測定API的濃度，并能區(qū)分API和其降解產(chǎn)物。若觀察到原料藥的降解是緩沖液成分或者pH值造成的，則也應(yīng)該提交胃腸道穩(wěn)定性研究部分的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。—?！⑼耆芙庠谛∮?50ml的水溶性緩沖介質(zhì)中，可認為該藥物是高溶解性的。（二）確定藥物(API)的滲透性分類API的滲透性分類可以通過受試者體內(nèi)試驗確定，比如質(zhì)量平衡或是絕對生物利用度，也可以通過腸道灌注法來測定。推薦的不涉及人體受試者的方法包括：在合適的動物模型的體內(nèi)或原位腸道灌注、離體腸道組織的滲透性檢測或者合適的單層上皮細胞的滲透性測定等。在很多情況下（例如，絕對生物利用度等于或大于85%；等于或大于85%的藥物以原型藥的形式從尿液中排出等），單一的檢測方法可能已足夠充分。當一個單一的滲透性檢測不足以充分說明藥物的滲透性類別時，建議采用兩種不同的分析方法。當不同實驗類型的研究結(jié)果存在矛盾時，應(yīng)考慮用人體數(shù)據(jù)替代體外或動物數(shù)據(jù)。1．人體內(nèi)藥代動力學研究（1）質(zhì)量平衡研究(Mass Balance Studies)利用無標記藥物、穩(wěn)定同位素或者放射性標記藥物進行藥代動力學質(zhì)量平衡研究可證明藥物的吸收程度。根據(jù)研究的可變性，應(yīng)納入足夠充分的受試者，為吸收程度的可靠評估提供支持。當采用質(zhì)量平衡研究證明高滲透性時，應(yīng)提供額外的數(shù)據(jù)證明藥物在胃腸道的穩(wěn)定性，或者85%以上的原型藥物從尿液中排出。（2）絕對生物利用度研究(Absolute Bioavailability Studies)口服的生物利用度試驗可以用靜脈給藥作為參考。根據(jù)研究的可變性，一個研究中要考慮多個受試者以提供有效的吸收度估計。當藥物的絕對生物利用度等于或大于85%，則不需要提供更多藥物在消化液中的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。2．腸道通透性檢測方法(Intestinal Permeability Methods)以下方法可以用來測定胃腸道中藥物的滲透性：（1）人體體內(nèi)腸道灌注研究；（2）使用合適的動物模型，體內(nèi)或原位腸道灌注研究；（3）離體人或動物腸道組織的體外滲透性研究；（4）單層人工培養(yǎng)上皮細胞的離體滲透性研究。體內(nèi)或原位動物模型以及體外方法，例如使用動物或人類單層培養(yǎng)上皮細胞，都適用于被動轉(zhuǎn)運的藥物。有些原料藥在人體內(nèi)觀測到的低滲透性可能是由于藥物在膜轉(zhuǎn)運蛋白（如p糖蛋白）上的流失造成。當這些模型中和藥物流失相關(guān)的轉(zhuǎn)運蛋白缺失，或者其表達程度和人體相比較低，則當藥物和轉(zhuǎn)運流失相關(guān)的時候，滲透性分級失誤的幾率比被動轉(zhuǎn)運藥物幾率大。選定的研究方案中要表征出已知轉(zhuǎn)運蛋白的表達。流失機制的函數(shù)表達式可以用雙向轉(zhuǎn)運研究技術(shù)來說明，即在使用未將外排系統(tǒng)飽和的特定藥物或化學物質(zhì)時，相較細胞膜頂部基底側(cè)端方向的轉(zhuǎn)運率，檢測到更高的細胞膜基底測端頂部方向的轉(zhuǎn)運率。此時，監(jiān)測體系中必須的腸道外排置信區(qū)間無法確定。相反，本指南中建議，對于被動轉(zhuǎn)運的藥物來說，要限制非人體的滲透性檢測方法。當基于BCS對藥物的滲透性進行分類時，如滿足下列任一條件，可以很明確地推斷出藥物是被動轉(zhuǎn)運機制
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