已上市中藥變更研究指導(dǎo)原則(編輯修改稿)
2025-02-11 03:11 本頁(yè)面
【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 、增加或變更著色劑、芳香劑、矯味劑的種類；采用增加揮發(fā)性成分穩(wěn)定性的包合材料，如β環(huán)糊精；或使用同樣功能特性的輔料替代另一種輔料，包括用玉米淀粉替代小麥淀粉，也包括用一種型號(hào)輔料替代另一種型號(hào)的相同輔料，如用微晶纖維素PH200 替代微晶纖維素PH101；起局部作用且用于完整皮膚的外用制劑中對(duì)藥物的吸收、利用不會(huì)產(chǎn)生明顯影響的輔料種類或用量改變，如蜂蠟替代石蠟。但特性及功能顯著不同的輔料替代，不屬于此類范疇。此類變更一般應(yīng)符合以下要求：不屬于緩控釋等特殊制劑；變更的輔料為常用輔料，具有法定標(biāo)準(zhǔn)，符合輔料管理要求，且輔料變更幅度應(yīng)符合各輔料允許使用范圍，應(yīng)盡量減少輔料用量，篩選最佳輔料用量；變更輔料來(lái)源、型號(hào)或級(jí)別，其質(zhì)量控制要求不應(yīng)低于原質(zhì)量控制要求。此類變更應(yīng)情況較為復(fù)雜，無(wú)論何種變更，如果對(duì)藥物的吸收、利用可能產(chǎn)生明顯影響，應(yīng)按照Ⅱ類或Ⅲ類變更要求。一般應(yīng)進(jìn)行以下研究驗(yàn)證工作或提供相關(guān)資料：，說(shuō)明變更的具體情況、變更的必要性和合理性。，質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。，包括與變更前產(chǎn)品穩(wěn)定性情況的比較。（二）Ⅱ類變更此類變更對(duì)藥用物質(zhì)基礎(chǔ)或?qū)λ幬锏奈铡⒗糜杏绊?，但變化不大，如口服制劑中特性及功能顯著不同的輔料替代；增加或減少可能影響藥物溶解、釋放或吸收、利用的輔料種類；起局部作用且用于完整皮膚的外用制劑中滲透促進(jìn)劑的種類或用量改變；起局部作用且用于破損或潰爛皮膚、起全身作用的外用制劑中對(duì)藥物的吸收、利用不會(huì)產(chǎn)生明顯影響的輔料種類或用量改變等。此類變更，除上述Ⅰ類變更相關(guān)工作外，應(yīng)進(jìn)行以下研究工作：，提供藥理毒理試驗(yàn)資料。外用制劑需要提供制劑非臨床安全性研究資料。其中臨床試驗(yàn)研究進(jìn)行病例數(shù)不少于100對(duì)的臨床試驗(yàn)，用于多個(gè)病證的，每一個(gè)主要病證病例數(shù)不少于60對(duì)。（三）Ⅲ類變更此類變更對(duì)藥物的吸收、利用可能產(chǎn)生明顯影響，如緩釋/控釋制劑中緩釋材料種類或用量變更；外用制劑中增加或刪除對(duì)藥物吸收利用有明顯影響的輔料；其局部作用且用于破損或潰爛皮膚、起全身作用的外用制劑中滲透促進(jìn)劑種類或用量的改變，等。對(duì)于緩釋/控釋制劑，應(yīng)提供藥代動(dòng)力學(xué)研究資料，并根據(jù)其結(jié)果，進(jìn)行臨床試驗(yàn)研究。這些變更需要進(jìn)行全面的研究和驗(yàn)證工作，包括通過(guò)藥學(xué)、生物學(xué)等系列研究工作證明變更對(duì)藥品質(zhì)量不會(huì)產(chǎn)生負(fù)面影響。除上述Ⅰ類變更相關(guān)工作外，一般還應(yīng)進(jìn)行以下研究驗(yàn)證工作或提供相關(guān)資料：。外用制劑需要提供制劑非臨床安全性研究資料。2.Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)或生物等效性研究比較資料。五、變更生產(chǎn)工藝變更生產(chǎn)工藝包括變更生產(chǎn)工藝路線、方法、參數(shù)等，及由于變更關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備所引起的以上變更。生產(chǎn)工藝的變更可能涉及中藥生產(chǎn)中前處理、提取、分離純化、濃縮、干燥或制劑工藝的變更。其變更可能只涉及上述某一環(huán)節(jié)，也可能涉及多個(gè)環(huán)節(jié)，應(yīng)注意對(duì)相關(guān)的變更進(jìn)行相應(yīng)研究。生產(chǎn)工藝發(fā)生變更后，應(yīng)說(shuō)明具體的變更情況（包括完整的生產(chǎn)工藝及過(guò)程控制情況），通過(guò)分析產(chǎn)品特性，如處方組成、適應(yīng)癥、臨床使用等情況，既往藥品注冊(cè)階段以及實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中的研究和積累的數(shù)據(jù)，全面分析和評(píng)估變更對(duì)藥用物質(zhì)基礎(chǔ)、質(zhì)量及穩(wěn)定性等方面的變化，以及此種變化對(duì)藥物有效性、安全性方面的影響，并按照本指導(dǎo)原則中要求較高的變更類別進(jìn)行相關(guān)工作。無(wú)菌產(chǎn)品生產(chǎn)工藝變更不應(yīng)降低產(chǎn)品的無(wú)菌保證水平。生產(chǎn)設(shè)備的變更，主要通過(guò)設(shè)備變更前后的比較，評(píng)估設(shè)備變更是否導(dǎo)致生產(chǎn)工藝路線、方法或參數(shù)等的變更，是否會(huì)導(dǎo)致藥物物質(zhì)基礎(chǔ)的變化或影響藥物的吸收、利用。由于中藥成分的復(fù)雜性，以及生產(chǎn)過(guò)程中影響因素眾多，如影響中藥材提取過(guò)程的因素較多，各因素之間還存在一定的交互影響(這種影響一定條件下還很大)，使得變更對(duì)藥物的影響難以通過(guò)分析闡明，難以判斷其相關(guān)研究工作應(yīng)按哪類變更進(jìn)行，從保證藥物穩(wěn)定均一、安全有效出發(fā)，在變更提取溶劑用量等工藝參數(shù)時(shí)，一般應(yīng)按照Ⅲ類變更進(jìn)行研究。若通過(guò)充分研究證明其變化不大，可按Ⅱ類變更進(jìn)行的，應(yīng)提供充分的研究數(shù)據(jù)支持。（一）I 類變更此類變更不會(huì)引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的改變，對(duì)藥物的吸收、利用不會(huì)產(chǎn)生明顯影響，不會(huì)引起安全性、有效性的明顯改變。如變更不含揮發(fā)性成分、熱敏性成分藥物的粉碎工藝（其粉碎粒度基本相同）、濃縮干燥工藝或制粒工藝（縮短受熱時(shí)間或降低受熱溫度）等，但變更為特殊的濃縮干燥方法，如微波干燥等方法，不屬于此類變更。此類變更一般需進(jìn)行以下研究驗(yàn)證工作或提供相關(guān)資料：，說(shuō)明變更的具體情況
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