年產(chǎn)1000噸青霉素工廠工藝設(shè)計(jì)(編輯修改稿)
2025-07-03 23:39 本頁面
【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 熟后挑選菌落正常的孢子可再一次接入試管斜面。對(duì)于產(chǎn)孢子能力強(qiáng)的及孢子發(fā)芽、生長(zhǎng)繁殖快的菌種可以采用固體培養(yǎng)基孢子，孢子可直接作為種子罐的種子。 種子制備是指孢子接入種子罐后，在罐中繁殖成大量菌絲的過程，其目的是使孢子發(fā)芽、繁殖和獲得足夠數(shù)量的菌絲，以便接種到發(fā)酵罐當(dāng)中去。種子制備所使用的培養(yǎng)基及其它工藝條件，都要有利于孢子發(fā)芽和菌絲繁殖。 種子罐級(jí)數(shù)是在指制備種子需逐級(jí)擴(kuò)大培養(yǎng)的次數(shù)，一般根據(jù)種子的生長(zhǎng)特性、孢子發(fā)芽及菌體繁殖速度，以及發(fā)酵罐的容積而定。青霉素種子制備一般為二級(jí)種子罐擴(kuò)大培養(yǎng)。 培養(yǎng)基是供微生物生長(zhǎng)繁殖和合成各種代謝產(chǎn)物所需要的按一定比例配制的多種營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的混合物。培養(yǎng)基的組成和比例是否恰當(dāng)，直接影響微生物的生長(zhǎng)、生產(chǎn)和工藝選擇、產(chǎn)品質(zhì)量和產(chǎn)量等。青霉素的發(fā)酵培養(yǎng)基由碳源、氮源、無機(jī)鹽及金屬離子、添加前體、消沫劑五部分組成。 在青霉素的生產(chǎn)中，對(duì)培養(yǎng)基和發(fā)酵罐主要采用的是濕熱蒸汽滅菌和空氣過濾除菌的方法。 這一過程的目的主要是為了使微生物分泌大量的抗生素。發(fā)酵開始前，有關(guān)設(shè)備和培養(yǎng)基必須先經(jīng)過滅菌，后接入種子。接種量一般為5~20%。發(fā)酵周期一般為4~5天，但也有少于24小時(shí)，或長(zhǎng)達(dá)二周以上的。在整個(gè)過程中，需要不斷通氣和攪拌，維持一定的罐溫和罐壓，并隔一段時(shí)間取樣進(jìn)行生化分析和無菌試驗(yàn)，觀察代謝變化、抗生素產(chǎn)生情況和有無雜菌污染[6]。 提煉工藝過程 發(fā)酵液中的雜質(zhì)如高價(jià)無機(jī)離子(Fe2+, Ca2+, Mg2+)和蛋白質(zhì)在離子交換的過程中對(duì)提煉影響甚大，不利于樹脂對(duì)抗生素的吸收。如用溶媒萃取法提煉時(shí)，蛋白質(zhì)的存在會(huì)產(chǎn)生乳化，使溶媒合水相分離困難。對(duì)高價(jià)離子的去除，可采用草酸或磷酸。如加草酸則它與鈣離子生成的草酸鈣還能促使蛋白質(zhì)凝固以提高發(fā)酵濾液的質(zhì)量。如加磷酸(或磷酸鹽)，既能降低鈣離子濃度，也利于去除鎂離子。 Na5P3O10+Mg2+→MgNa3P3O10+ 2Na+ 加黃血鹽及硫酸鋅，則前者有利于去除鐵離子，后者有利于凝固蛋白質(zhì)。此外，兩者還有協(xié)同作用。他們所產(chǎn)生的復(fù)鹽對(duì)蛋白質(zhì)有吸附作用[7]。2K4Fe(CN)6+3ZnSO4 →K2Zn[Fe(CN)6]2↓+2Na+ 為了有效的去除發(fā)酵液中的蛋白質(zhì)，需加入絮凝劑。絮凝劑是一種能溶于水的高分子化合物。含有很多離子化基團(tuán)(如一NH2，一COOH，一OH)。 化學(xué)提取和精制的目的:從發(fā)酵液中制取高純度的、合乎藥典的抗生素成品。 由于發(fā)酵液中青霉素濃度很低，~%左右，而雜質(zhì)濃度比青霉素的高幾十倍甚至幾千倍，并且某些雜質(zhì)的性質(zhì)與抗生素的非常相近，因此提取精制是一件十分重要的工作。 發(fā)酵液中常見的雜質(zhì)有:菌絲、未用完的培養(yǎng)基、易污染雜菌、產(chǎn)生菌的代謝產(chǎn)物、預(yù)處理需要加入的雜質(zhì)等。 在提煉過程中要遵循下面四個(gè)原則: 時(shí)間短 溫度低 pH適中 勤清洗消毒 常用的提取方法有溶媒萃取法、離子交換法和沉淀法等[8]。這是青霉素生產(chǎn)的最后工序。對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行精制、烘干和包裝的階段要符合“藥品生產(chǎn)管理規(guī)范”的規(guī)定。 成品鑒定是根據(jù)藥典的要求逐項(xiàng)進(jìn)行分析，包括效價(jià)鑒定、毒性試驗(yàn)、無菌檢查、熱源質(zhì)試驗(yàn)、水分測(cè)定、水溶液酸堿度及混濁度測(cè)定、結(jié)晶顆粒的色澤及大小的測(cè)定等。對(duì)于藥典上未有規(guī)定的新抗生素，則可參照相近抗生素，按經(jīng)驗(yàn)規(guī)定一些指標(biāo)。3工藝條件計(jì)算（1）主要技術(shù)指標(biāo)見表1.表1. 工藝計(jì)算基礎(chǔ)數(shù)據(jù)指標(biāo)名稱指標(biāo)數(shù)及單位發(fā)酵單位80000μ/ml年產(chǎn)量1000t成品效率1000μ/mg年工作日300天產(chǎn)品日產(chǎn)量3334kg發(fā)酵周期120h發(fā)酵罐裝料系數(shù)發(fā)酵輔助時(shí)間12h發(fā)酵期間補(bǔ)葡萄糖量（m3h）菌種培養(yǎng)時(shí)間40h放罐發(fā)酵單位3500u/mL菌種培養(yǎng)輔助時(shí)間10h倒罐率%接種量15%提取總收率（2） 種子培養(yǎng)基（g/L） KH2PO4 ,黃豆餅粉 ，葡萄糖 ，碳酸鈣 ，硝酸鉀 ，玉米油 ，油酸甘油酯 ，豆油 ，硅油 .（3） 發(fā)酵初始培養(yǎng)基（g/L） KH2PO4 ，黃豆餅粉 ，葡萄糖 ，碳酸鈣 ，硝酸鉀 ，玉米油 ，油酸甘油酯 ，豆油 ，硅油 .（4） 發(fā)酵培養(yǎng)基補(bǔ)料（g/L） 油酸甘油酯 ，豆油 ，氨水（26%）。 首先計(jì)算生產(chǎn)1000kg活度為1000u/mg的青霉素產(chǎn)品需耗用的原材料及其他物料量[9]。（1） 放罐成熟發(fā)酵液量成熟發(fā)酵液放罐單位為3500u/mL，生產(chǎn)1000k
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