藥理實驗設計與臨床毒理學方法(編輯修改稿)
2025-06-22 18:22 本頁面
【文章內容簡介】 生物利用度估計 全部入血循環(huán)，無吸收 25~30％ 40～ 50％ 80％左右 80～ 85％ 與靜注的劑量比 1倍 ~ 2~ ~ 與口服的劑量比 ~ 1 ~ ~ ~ 臨床前毒理學實驗方法 藥物毒理學的研究目的： ①認識并發(fā)現藥物的毒性作用，為臨床安全用藥提供科學依據； ②確定藥物毒作用的靶器官； ③確定毒作用的劑量范圍； ④了解藥物的毒作用是否具有可逆性； ⑤ 研究藥物中毒后的解毒及其解救措施； ⑥闡明藥物的毒作用機制，為申報新藥提供毒理學資料。 臨床前藥物毒理學研究的內容 ? 一般毒理學實驗：包括急性毒性試驗、長期毒性試驗、毒代動力學試驗和生物技術產品的安全性評價試驗研究。 ? 特殊毒性實驗：包括遺傳試驗、生殖毒性試驗和致癌性實驗等。 ? 其它毒性實驗：包括局部毒性試驗、安全藥理學試驗、藥物依賴性試驗和免疫毒性試驗研究等。 毒理學試驗的基本要求 ? GLP— good laboratory practice ? 受試物的化學特性與雜質 充分了解受試物的理化特性，有利于正確選擇給藥途徑、確定儲存條件、進行實驗設計，慎重選擇合適的溶劑、助溶劑或賦形劑 水溶液 —— 蒸餾水或生理鹽水 混懸液 —— 研缽中研細，逐步加入少量助懸劑反復研磨最后形成一定比例，攪拌均勻，多 用 %CMCNa 油劑 —— 植物油或有關礦物油 稀鹽酸溶液 —— 110%稀鹽酸 有機溶劑 —— 先用有機溶劑溶解，再用水稀釋，如稀釋后溶解度降低，可加少量助溶劑如吐溫、司本（ span）等 乳劑 —— 油脂類或樹脂類物質，借乳化劑的作用或機械研磨、攪拌成乳化水制劑 ? 實驗動物及實驗條件 ? 觀察指標 ：飲食、飲水情況、體重、異常反應（包括死亡）、生理生化指標、臟器解剖、病理改變等 ? 結果的分析和評價 急性毒性試驗 ? 經口給藥的急性毒性試驗 （ 1）多 采用大鼠、小鼠 （ 2） LD50 （ 3） MTD （ 4）限度實驗（ limit tests) 小鼠急性毒性實驗口服劑量大于 5g/kg，注射劑量大于 2g/kg，未產生明顯毒性，可考慮只做一個高于臨床擬用劑量 50倍（犬用 30倍）的劑量組。 ? 急性皮膚毒性試驗 （ 1）多采用大鼠、兔、豚鼠等 （ 2）要求使用制劑 （ 3）應保證受試物與皮膚局部的良好接觸 ? 急性吸入性毒性試驗 （ 1）多采用成年大鼠 （ 2）暴露濃度的設計應足以反應量效關系，至 少 3組 （ 3）暴露時間應在受試空間濃度達到平衡后至少 4h （ 4）若一次暴露濃度為 5mg/L（實際吸入的濃度）達到 4h，或受試物的最高濃度未致使動物死亡，則無需設置 3個濃度。 一般采用兩種給藥途徑給藥，其中一種必須是臨床給藥途徑。 給藥劑量和分組：預試驗測出死亡率接近 0%和 100%的劑量范圍，在此范圍內一般設 4~6個劑量組，相鄰組間劑量比通常取 1:~1:，盡可能使一半組數的動物死亡率大于 50%，另一半小于 50%。 結果處理 改進寇氏法： m=XmI(∑p ) Sm=I[(∑p ∑p2)/n1]1/2 m的 95%可信限 =m177。 m為 LD50的對數值， Xm為最高劑量的對數， I為相鄰兩劑量組對數劑量之差， p為各組動物死亡率， ∑p為各組死亡率的總和， Sm為標準誤， n為每組動物數 Bliss軟件法 : LD50的測定試驗的劑量設置 最大耐受量 （ MTD） 試驗的劑量設置 ? 藥物以最大允許濃度和動物能耐受的最大容積一次或 24小時內多次給藥，觀察 7～ 14d，如動物不出現死亡，則認為該藥對某種動物某種給藥途徑的 MTD為某一數值，如有個別動物死亡，則認為該藥的 MTD大于某一數值 (劑量一般不超過 5g/kg 體重 )。 ? 一般說來最大給藥濃度和容積與藥物的理化性質、給藥途徑、動物品種及饑餓狀態(tài)有關。靜脈給藥時，除考慮藥物溶解度、給藥容積等因素外，還應注意藥物的 PH值及滲透壓的影響，并注意控制注射速度。 急性毒性實驗常用動物最大給藥容積 受試動物 單位 ig ip iv im Sc 小鼠 ml/10g 大鼠 ml/100g 犬 ml/kg 20 全身主動過敏試驗 （ ASA）及劑量設置 ? 首選豚鼠 ，進行何種過敏性研究應根據藥物自身特點（如化學結構等）、其他藥理毒理的實
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