藥理實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與臨床毒理學(xué)方法(參考版)
2025-05-29 18:22本頁(yè)面
【正文】 止吐的藥效學(xué)試驗(yàn)就不能拿大鼠進(jìn)行。 ? 動(dòng)物與人的相關(guān)性，這涉及多方面的因素。 ? 等效劑量即產(chǎn)生相同藥效的人體劑量，從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)推算可能產(chǎn)生等價(jià)藥效的人體劑量。因?yàn)椴煌姆N屬存在著較大的差異，但動(dòng)物的數(shù)據(jù)可以在一定程度上為臨床使用提供參考。 ? 注意事項(xiàng) 每天定時(shí)注射嗎啡容易形成身體依賴性，戒斷后體重減輕明顯。 ? 選用雄性大鼠，每天早晚 2次定時(shí)測(cè)定動(dòng)物體重，按體重給藥，連續(xù) 7周。 （ 2）納洛酮的作用時(shí)間短，跳躍反應(yīng)的觀察應(yīng)在注射后 30min內(nèi)進(jìn)行，一般在前 15min內(nèi)跳躍反應(yīng)較頻繁。 小鼠跳躍試驗(yàn) （ jumping test） ? 基本原理：短期內(nèi)重復(fù)給動(dòng)物大劑量受試藥，然后注射阿片受體拮抗劑（納洛酮），如受試藥屬于阿片類藥物，納洛酮可促使其發(fā)生跳躍反應(yīng)，觀察小鼠跳躍次數(shù)可反應(yīng)該藥的依賴性程度。 ? 通過(guò)預(yù)試驗(yàn)估計(jì)劑量：不論以何種方法選擇的給藥劑量均應(yīng)通過(guò)預(yù)試驗(yàn)，進(jìn)一步確定合理的劑量范圍，并按等比級(jí)數(shù)分為兩個(gè)以上劑量組。藥效學(xué)試驗(yàn)的高劑量應(yīng)低于長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)的中劑量或低劑量。 ? 對(duì)于中藥和天然藥物而言，可能很多時(shí)候測(cè)不到 LD50 ，常常會(huì)以 MTD的幾分之一來(lái)定藥效學(xué)劑量， 1/2或 1/3是常用的。 生殖毒性試驗(yàn)劑量設(shè)置 三段生殖試驗(yàn)：一般生殖毒性試驗(yàn)（ Ⅰ ）、致畸敏感期毒性試驗(yàn)（ Ⅱ ）和圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)（ Ⅲ ）。 長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)的基本要求 ? 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 一般要求使用 2種動(dòng)物，即嚙齒類和非嚙齒類動(dòng)物 ? 實(shí)驗(yàn)條件 創(chuàng)新藥物的長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)應(yīng)在 GLP實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行 ? 給藥途徑和方法 應(yīng)與推薦的臨床給藥途徑相同 ? 實(shí)驗(yàn)期限 為擬臨床給藥周期的 4倍 ? 觀察指標(biāo) 一般觀察 血液、尿液檢查 臟器指數(shù)、器官或組織病理學(xué)檢查 心電圖檢查 長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)劑量設(shè)置 ? 低劑量組 ：高于整體動(dòng)物最佳有效劑量或預(yù)計(jì)每天人用量，此劑量不應(yīng)出現(xiàn)毒性反應(yīng)； ? 中劑量組 ：應(yīng)使動(dòng)物產(chǎn)生輕微的或中等程度的毒性反應(yīng)； ? 高劑量組 ：應(yīng)使動(dòng)物產(chǎn)生明顯的或嚴(yán)重的毒性反應(yīng)，或個(gè)別動(dòng)物死亡，但死亡數(shù)不超過(guò) 20％； ? 空白對(duì)照組 ：給予溶媒或賦形劑，若溶媒或賦形劑有毒性時(shí)則增加正常對(duì)照組； ? 正常對(duì)照組 ：口服等容量飲水，注射給藥則給予等容量生理鹽水。 ? ①預(yù)測(cè)受試物可能引起的臨床不良反應(yīng)，包括不良反應(yīng)的性質(zhì)、程度、劑量－反應(yīng)關(guān)系和時(shí)間－反應(yīng)關(guān)系、可逆性等； ? ②判斷受試物反復(fù)給藥的毒性靶器官或靶組織； ? ③推測(cè)臨床試驗(yàn)的起始劑量和重復(fù)用藥的安全劑量范圍； ? ④提示臨床試驗(yàn)中需重點(diǎn)監(jiān)測(cè)的指標(biāo)； ? ⑤還可以為臨床試驗(yàn)中的解毒或解救措施提供參考。 ? 在實(shí)際工作中，在毒性劑量范圍內(nèi)產(chǎn)生的毒性作用可能會(huì)影響和混淆對(duì)安全藥理學(xué)不良反應(yīng)的觀察，限制了劑量水平的升高。 ? 體內(nèi)安全藥理學(xué)試驗(yàn)的劑量應(yīng)包括或超過(guò)主要藥效學(xué)的有效劑量或治療范圍。 一般藥理學(xué)試驗(yàn)及 劑量設(shè)置 ? 研究藥物在治療范圍內(nèi)或治療范圍以上的劑量時(shí)，潛在的不期望出現(xiàn)的對(duì)生理功能的不良影響，觀察藥物對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的影響。 ? 應(yīng)設(shè)置至少三個(gè)劑量組，其高劑量最好接近最大耐受劑量，中、小劑量根據(jù)動(dòng)物有效劑量的上下限范圍選取。 ? 創(chuàng)新性的藥物應(yīng)選用兩種或兩種以上的動(dòng)物，其中一種為嚙齒類動(dòng)物，另一種為非嚙齒類動(dòng)物（如犬、小型豬或猴等）。 溶血性試驗(yàn)及 劑量設(shè)置 ? 除另有規(guī)定外，臨床用于非血管內(nèi)途徑給藥的注射劑，以各藥品使用說(shuō)明書規(guī)定的臨床使用濃度， 用 %氯化鈉溶液 1:3 稀 釋后作為供試品溶液；用于血管內(nèi)給藥的注射劑以使用說(shuō)明書規(guī)定的臨床使用濃度作為供試品溶液。一般不需沖洗眼睛。應(yīng)設(shè)置生理鹽水對(duì)照組，可采用同體左右側(cè)自身對(duì)比法。一般采用與臨床制劑相同濃度，設(shè)一個(gè)劑量組，可以通過(guò)改變給藥頻率進(jìn)行劑量的調(diào)整，必要時(shí)應(yīng)該進(jìn)行 不同濃度的刺激性試驗(yàn)。用藥部位根據(jù)藥物的給藥途徑確定，可選用耳緣靜脈，耳中心動(dòng)脈（其它動(dòng)物可選用前、后肢靜脈及股動(dòng)脈等），股和背部肌肉，側(cè)胸壁皮下組織，靜脈旁組織等。 注射給藥部位刺激性試驗(yàn)及 劑量設(shè)置 ? 首選 家兔 ，每組動(dòng)物數(shù)不少于 3 只。觀察并記錄涂敷部位有無(wú)紅斑和水腫等情況。 皮膚刺激性試驗(yàn)及劑量設(shè)置 ? 首選 家兔 ，每組動(dòng)物數(shù) 4~8 只，一般雌、雄各半，采用同體左右側(cè)自身對(duì)比法，取受試物 ml 直接涂布貼敷時(shí)間至少 4 小時(shí)，貼敷結(jié)束后，除去受試物并用溫水或無(wú)刺激性溶劑清潔給藥部位。 ? 劑量設(shè)計(jì)應(yīng)合理，建議選擇多個(gè)劑量以①進(jìn)行劑量與過(guò)敏反應(yīng)的量效關(guān)系研究，爭(zhēng)取找出無(wú)過(guò)敏反應(yīng)的劑量；②避免因劑量過(guò)低而導(dǎo)致假陰性結(jié)果的出現(xiàn)；③幫助判斷陽(yáng)性結(jié)果是否因強(qiáng)刺激反應(yīng)引起。陰
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