【正文】 二、簡答題三、名詞解釋LD50；ED50；最大耐受量；最大給藥量；死量；第二十四章藥物臨床應用的毒性問題一、論述題二、簡答題三、名詞解釋；近似致。2．以嗎啡為例，論簡述戒斷綜合癥的特征及臨床表現(xiàn)。、機制及生物學特點二、簡答題1．試簡述免疫毒性檢測的臨床試驗主要有哪些？三、名詞解釋1．細胞因子；2．體液免疫；3．變態(tài)反應；4．免疫應答第十章藥物對血液系統(tǒng)的毒性作用一、論述題。4．舉例說明藥物引起神經(jīng)肌肉損害的臨床表現(xiàn)和機制。4（GHS）包括5部分：導言、物理危害、健康危害、環(huán)境危害、附件。⑷危險度表征：在此接觸情況下，對人群危害度的評定。通過劑量反應關系評定是危險度評定的核心內(nèi)容。簡述外源性化學物危險度評定的主要步驟。⑷第四階段：慢性毒性試驗和致癌試驗。生殖毒性試驗——觀察對生殖是否有影響。⑶第三階段：亞慢性毒性試驗、生殖毒性試驗和毒動學試驗。⑵第二階段：重復劑量毒性、遺傳毒性與發(fā)育毒性試驗。目的：主要是測定LD50或LC50，對受試物的急性毒性進行分級，為其他試驗的劑量設計提供參數(shù)，根據(jù)毒作用的性質(zhì)、特點推測靶器官。⑵體內(nèi)初篩試驗簡述四階段毒理學安全性評價的主要內(nèi)容以及主要目的。答：致畸作用敏感期是器官發(fā)生期、劑量反應關系復雜、典型致畸作用的劑量反應曲線的斜率比較大、發(fā)育毒性尤其是致畸作用存在明顯的物種差異。研究較多的是發(fā)育免疫毒性、神經(jīng)行為發(fā)育異常和兒童期腫瘤。⑶胎兒期：胎兒期外源化學物的不良作用主要表現(xiàn)為生長遲緩、特異的功能障礙、經(jīng)胎盤致癌和偶見死胎。發(fā)育毒性的表現(xiàn)以結構畸形最為突出，也可以有胚胎死亡和生長遲緩。答：⑴著床前期：一般認為，此時很少發(fā)生特異的致畸效應，易發(fā)生胚泡死亡，稱為著床前丟失。⑷功能缺陷：生理、生化、免疫、行為、智力等方面的異常。⑵生長改變：生長遲緩，胎兒生長發(fā)育指標低于正常對照均值2個標準差。①高劑量：發(fā)生腫瘤劑量組，最大耐受劑量 MTD；②中劑量：閾劑量組，高劑量 1/2或 1/3（按等比級數(shù)下推）；③低劑量：無作用劑量組，中劑量的1/2或1/3 ⑷試驗期限與染毒時間：原則上試驗期限要求長期或終身。在選擇物種和品系時，應考慮自發(fā)腫瘤率；②性別：雌雄各半；③年齡：使用剛斷乳的動物，以保證有足夠長的染毒和發(fā)生癌癥的時間，而且幼年動物解毒酶及免疫系統(tǒng)尚未完善，對致癌作用比較敏感。簡述嚙齒類動物致癌試驗在動物選擇、劑量選擇、動物數(shù)量、觀察期限及觀察指標選擇的特點（化學致癌試驗的要點）。簡述化學致癌物的分類。⑵促長階段的主要特征①在基因表達和細胞水平上有可逆性；②持續(xù)給以促長劑才可維持促長細胞群；③對衰老、飲食和激素因子敏感；④劑量反應關系顯示有可測閾值和最大作用。答：包括引發(fā)、促長、進展三個階段。⒋雙鏈斷裂修復； ⒌交聯(lián)修復遺傳毒理學試驗的主要遺傳學終點有基因突變、染色體畸變、染色體組畸變、DNA原始損傷。②堿基切除修復：DNA糖基酶，AP內(nèi)切酶、聚合酶、連接酶。⑵常見修復機制：⒈直接修復：依賴光聚合酶的光復活以及依賴烷基轉移酶的“適應性”反應。答：⑴化學致突變作用的模式為損傷修復突變。后果：對于人類，多倍體大多不能存活。⒉后果：產(chǎn)生穩(wěn)定的畸變或不穩(wěn)定的畸變。⑵染色體畸變，包括染色單體型畸變、染色體型畸變。⒈堿基置換后果： ①錯義突變：突變后引起氨基酸序列改變； ②無義突變：突變成終止密碼子，使肽鏈合成提前終止； ③同義突變：突變后不引起氨基酸序列改變。簡述遺傳學損傷（致突變作用）的類型及其后果。④經(jīng)靜脈注射染毒：長期操作實施困難，必要時可用腹腔替代。②經(jīng)呼吸道染毒：通常每日26h，工業(yè)毒物可以縮短至1h，環(huán)境污染物可延長至8h。受試物摻入飼料的最大量有嚴格的規(guī)定，30 天試驗不得超過 10g/100g 飼料，亞慢性 90 天試驗不得超過 8g/100g 飼料，慢性試驗不得超過5g/100g飼料，否則會影響動物的營養(yǎng)狀況，從而影響生長發(fā)育。⑵染毒方式、劑量選擇、染毒期限：盡量選擇和人類接觸途徑相似的方式，盡量與預期進行的慢性毒性作用研究的接觸途徑相一致。答：⑴實驗動物的選擇：亞慢性毒性作用研究一般要求選擇兩種實驗動物，一種為嚙齒類，另一種為非嚙齒類，如大鼠和狗，以便全面了解受試物的毒性特征。④確定不同動物物種對受試物的毒效應的差異，為將研究結果外推到人提供依據(jù)。②觀察長期接觸受試物毒性作用的可逆性。⑶慢性毒性：是指實驗動物長期染毒外源化學物所引起的毒性效應（6月以上，24個月慢性毒性試驗）。⑵亞慢性毒性：是指實驗動物或人連續(xù)較長期（16月，相當于生命周期的1/10）接觸外源化學物所產(chǎn)生的中毒效應。答：⑴短期重復劑量毒性：指實驗動物或人連續(xù)接觸外源化學物超過14天～30天所產(chǎn)生的中毒效應。③為后續(xù)的重復給藥毒理學試驗劑量的選擇提供參考；④通過比較不同途徑的LD50值，獲得生物利用度的信息⑤試驗結果推測人類的致死劑量以及中毒后的體征，為臨床毒副反應提供監(jiān)測參考。簡述 LD50概念、毒理學意義。簡述急性毒性試驗動物的選擇。但由于研究化學物經(jīng)皮膚吸收的毒性（求經(jīng)皮 LD50）所需的實驗動物較多，使用家兔、豚鼠不夠經(jīng)濟，也常用大鼠代替。③拮抗作用：外源化學物對機體所產(chǎn)生的聯(lián)合毒性效應低于各個外源化學物單獨毒性效應的總和，即為拮抗作用。⑵交互作用：兩種或兩種以上外源化學物造成比預期的相加作用更強的（協(xié)同，增強）或更弱的（拮抗作用）聯(lián)合效應，在毒理學中稱之為外源化學物對機體的交互作用（interaction）。答：⑴非交互作用： ①相加作用：劑量相加作用指化學物對機體產(chǎn)生的毒性效應等于各個外源化學物單獨對機體所產(chǎn)生效應的算術總和。⑵機體因素：①物種、品系及個體的遺傳學差異；②宿主其他因素對于毒性作用敏感性的影響 ⑶環(huán)境因素：①氣象條件；②季節(jié)或晝夜節(jié)律；③動物寵養(yǎng)形式；④外源化學物的接觸特征和賦形劑。（無法修復）簡述影響毒作用的主要因素。⑸酶促反應。⑶去氫反應：自由基可迅速從內(nèi)源化合物去除氫原子，將這些化合物轉變?yōu)樽杂苫４穑孩欧枪矁r結合：通過非極性交互作用或氫鍵與離子鍵的形成，具有代表性的是毒物與膜受體、細胞內(nèi)受體、離子通道以及某些酶等靶分子的交互作用。⑶親核物； ⑷活性氧化還原反應物：一種特殊的產(chǎn)生氧化還原活性還原劑的機制。答：⑴親電子劑：指含有一個缺電子原子（帶部分或全部正電荷）的分子。⑶影響生物轉化因素： ①代謝酶的誘導和抑制；②代謝酶的種屬差異和個體差異；③遺傳與代謝酶的多態(tài)性；④代謝飽和狀態(tài)；⑤其他。⑵生物轉化反應類型：I相反應和II相反應； ①I相反應的類型：氧化、還原和水解反應。⑵意義：外源化學物在體內(nèi)的貯存具有兩重意義，一方面對急性中毒具有保護作用，可減少靶器官中外源化學物的量，毒效應強度降低；另一方面貯存庫是不斷釋放毒物的源頭，使毒物在機體作用的時間延長，并可能引起毒性反應，故認為貯存庫中蓄積的毒物是慢性毒性作用發(fā)生的物質(zhì)基礎簡述生物轉化的意義、主要類型以及影響生物轉化的因素。簡述體內(nèi)主要的貯存庫及分布的毒理學意義。光有水溶性或光有脂溶性吸收困難； ②皮膚條件表皮損傷可促進外源化學物吸收。影響因素：①主要取決于脂溶性和濃度；外源化學物在肺泡氣中與肺毛細血管血液中的濃度差；③血氣分配系數(shù)；④肺通氣量和經(jīng)肺血流量；⑤氣溶膠顆粒的直徑大小⑶經(jīng)皮膚吸收：外源化學物經(jīng)表皮分為兩個階段，第一階段為穿透階段，第二階段為吸收階段。影響胃腸道吸收的因素：①化學物的脂溶性和水溶性；②胃腸道的酸堿度；③消化道內(nèi)容物的數(shù)量和性質(zhì)、胃腸的蠕動和排空速度以及腸道菌叢等也可對吸收產(chǎn)生一定的影響。2毒作用分類：速發(fā)性或遲發(fā)性作用，局部或全身作用，可逆或不可逆作用，超敏反應，特異質(zhì)反應簡述經(jīng)胃腸道、呼吸道和皮膚吸收的主要特點及影響因素。反映與不同靶劑量的化學物質(zhì)或其代謝產(chǎn)物有關的健康有害效應的信息。答：⑴毒理學兩個基本功能：①檢測理化因素產(chǎn)生的有害作用的性質(zhì)（危害性鑒定功能）；②評價在特殊暴露條件下出現(xiàn)毒性的可能性（危險度評價功能）；⑵三大研究領域：①描述毒理學②機制毒理學③管理毒理學生物學標志有哪幾類？答：暴露生物學標志：測定組織、體液或排泄物中吸收的外源化學物、其代謝物或與內(nèi)源性物質(zhì)的反應產(chǎn)物，作為吸收劑量或靶劑量的指標，提供關于暴露于外源化學物的信息。9危險性管理：依據(jù)危險性評價的結果，權衡出管理決策的過程，必要時，選擇并實施適當?shù)目刂拼胧?。管理毒理學（regulatory toxicology)收集，處理和評價流行病學和實驗毒理學數(shù)據(jù)，以及基于毒理學針對化學物有害效應保護健康和環(huán)境的決策。危險度評定（risk assessment）：以損害作用評定、劑量－反應關系評定和接觸評定的各種參數(shù)為依據(jù)，對外源化學物對人群健康的危害程度作出估計。可接受的危險度：是指公眾和社會在精神、心理等各方面均能承受的危險度。（化學物在規(guī)定的使用方式和用量條件下，對人體健康不產(chǎn)生損害）。出生缺陷:嬰兒出生前已形成的發(fā)育障礙。致畸作用敏感期：器官形成期的胚胎對致畸物最為敏感，一般稱為危險期（critical period）或致畸敏感期。發(fā)育毒理學（deve1opmenta1 toxico1ogy）：研究出生前暴露于環(huán)境有害因子導致的異常發(fā)育結局及有關的作用機制、發(fā)病原理、影響因素和毒物動力學等。胚胎毒性（embryotoxicity）：通常是指外源性因素造成的孕體著床前后直到器官形成期結束的所有的毒性。致畸性（teratogenicity）和致畸作用（teratogenic effect）：均指在妊娠期（出生前）接觸外源性理化因素引起后代結構畸形的特性或作用?；危╩alformation）：指出生前因素引起發(fā)育生物體的嚴重的解剖學上形態(tài)結構的缺陷（異常）。間接致癌物（indirect carcinogens）：本身并不直接致癌，必須在體內(nèi)經(jīng)代謝轉化，其所形成的代謝產(chǎn)物才具致癌作用?；瘜W致癌作用（chemical carcinogenesis）：是指化學物質(zhì)引起或誘導正常細胞發(fā)生惡性轉化并發(fā)展成為腫瘤的過程?；瘜W致癌物（chemical carcinogen）：是指具有化學致癌作用的化學物質(zhì)。主要含有 混合功能氧化酶（MFO），是國內(nèi)常規(guī)應用于體外致突變試驗的代謝活化系統(tǒng)。染色體畸變（chromosome aberration）：指染色體的結構改變，是遺傳物質(zhì)大的改變，一般可用光學顯微鏡檢查細胞有絲分裂中期的染色體來發(fā)現(xiàn)?；蛲蛔儯╣ene mutation）：基因中DNA序列的變化，因基因突變限制在一特定的部位，也稱為點突變（point mutation）。突變（mutation）：遺傳結構本身的變化及引起的變異稱為突變，是一種可遺傳的變異，可分為自發(fā)突變（spontaneous mutation）和誘發(fā)突變（induced mutation）。一般毒性：指外源化學物在一定的接觸劑量，一定的接觸時間和一定的接觸方式下對動物產(chǎn)生綜合效應的能力。物質(zhì)蓄積（material accumulation）：當實驗動物反復多次接觸化學毒物后可以用分析方法在體內(nèi)測出物質(zhì)的原型或其代謝產(chǎn)物時，稱為物質(zhì)蓄積。加強作用（potentiation joint action）：一種化學物對某器官或系統(tǒng)并無毒性，但與另一種化學物同時或先后暴露時使其毒性效應增強。協(xié)同作用（synergistic effect）：外源化學物對機體所產(chǎn)生的總毒性效應大于各個外源化學物單獨對機體的毒性效應總和，即毒性增強。它們每一化學物以同樣的方式、相同的機制，作用于相同的靶，僅僅效力不同。毒物的聯(lián)合作用：同時或先后接觸兩種或兩種以上外源化學物對機體產(chǎn)生的毒性效應。增毒（toxication）或代謝活化：外源化學物在體內(nèi)經(jīng)生物轉化為終毒物的過程稱為增毒。自由基（free radicals）：是在其外層軌道中含有一個或多個不成對電子的分子或分子片段。脂水分配系數(shù)：脂水分配系數(shù)=脂相中溶解度/水相中溶解度，當一種物質(zhì)在脂相和水相之間的分配達到平衡時，其在脂相和水相中溶解度的比值。毒理學意義：排泄速度減慢、延長生物半減期、毒作用持續(xù)時間延長。蓄積（accumulation）：外源化學物以相對較高的濃度富集于某些組織器官的現(xiàn)象，包括物質(zhì)蓄積和功能蓄積。生物轉化（biotransformation）：又稱代謝轉化，是指外源化學物轉化為新的衍生物的過程，形成的產(chǎn)物結構與性質(zhì)均發(fā)生了改變。1不確定系數(shù)（LIF）：根據(jù)所得的有害作用閾值量或最大無有作用劑量提出的安全限值時，為解決由動物資料外推至人的不確定因素及人群毒性資料本身所包含的不確定因素而設置的轉換系數(shù)。1量反應（graded response）：屬于計量資料，有強度和性質(zhì)的差別，可用某種測量數(shù)值表示。毒性是一種能力，中毒是一種狀態(tài)，而毒效應是一種表現(xiàn)。毒效應是化學物