【正文】 理學(xué)實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目：第一階段試驗(yàn)：包括急性毒性試驗(yàn)和局部毒性試驗(yàn)。半數(shù)致死劑量/濃度（median lethal dose or concentration，LD50/LC50）：引起半數(shù)動(dòng)物死亡所需的劑量。生物轉(zhuǎn)運(yùn)（biotransport）：外源化學(xué)物穿越生物膜的過(guò)程，且其本身的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)不發(fā)生變化。獨(dú)立作用（independent action）：各外源化學(xué)物不相互影響彼此的毒性效應(yīng)，作用的模式和作用的部位可能（但不是必然）不同，各化學(xué)物表現(xiàn)出各自的毒性效應(yīng)。遺傳負(fù)荷（genetic load）：指一種物種的群體中每個(gè)個(gè)體所攜帶的可遺傳給下一代的有害基因的平均水平。致畸指數(shù)：致畸指數(shù)=母體LD50/胎體最小致畸作用劑量。易感生物學(xué)標(biāo)志：反映機(jī)體先天具有或后天獲得的對(duì)暴露外源性物質(zhì)產(chǎn)生反應(yīng)能力的指標(biāo)。簡(jiǎn)述終毒物的四種類型。每一化學(xué)物以同樣的方式，相同的機(jī)制，作用于相同的靶，僅僅它們的效力不同； ②獨(dú)立作用：各外源化學(xué)物不相互影響彼此的毒性效應(yīng)，作用的模式和作用的部位可能（但不是必然）不同，各化學(xué)物表現(xiàn)出各自的毒性效應(yīng)。（90天亞慢性毒性試驗(yàn)）。亞慢性和慢性毒性試驗(yàn)有哪些觀察指標(biāo)？ 答：⑴觀察指標(biāo)有： ①一般觀察：觀察實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的進(jìn)食量、體重、外觀體征和行為活動(dòng)、糞便性狀等； ②實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)項(xiàng)目：血液學(xué)指標(biāo)、血液生化學(xué)指標(biāo)、系統(tǒng)尸解和病理組織學(xué)檢查、可逆性觀察、指標(biāo)觀察時(shí)間、特異性指標(biāo)及其他。⒊錯(cuò)配修復(fù)：識(shí)別并出去錯(cuò)配的堿基對(duì)。⑶結(jié)構(gòu)異常：胎兒形態(tài)結(jié)構(gòu)異常，即畸形。與皮膚、眼接觸者需做刺激試驗(yàn)。要素：按其健康、環(huán)境和物理危害對(duì)物質(zhì)和混合物進(jìn)行分類的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一危害公示要素，包括標(biāo)簽和安全數(shù)據(jù)單的要求第五篇：毒理學(xué)練習(xí)毒 理 學(xué) 練習(xí)第一章總論一、論述題1．試述藥物毒性作用的類別并舉例說(shuō)明、意義及局限性和新藥上市后仍應(yīng)注意的問(wèn)題。；； ； 第二十章全身用藥的毒性研究一、論述題1．試述急性毒性試驗(yàn)的目的及依據(jù)。⑶暴露評(píng)定：確定人類實(shí)際接觸量和接觸情況。簡(jiǎn)述常用的發(fā)育毒性替代試驗(yàn)有哪幾種？ 答：⑴體外初篩試驗(yàn)：①大鼠全胚胎培養(yǎng)；②胚胎細(xì)胞微團(tuán)培養(yǎng)；③小鼠胚胎干細(xì)胞試驗(yàn)。⑵動(dòng)物數(shù)量：每組雌雄至少50只，共100只 ⑶劑量選擇： 一般設(shè)3個(gè)染毒劑量組和1個(gè)對(duì)照組。只有修復(fù)功能飽和或能力不足時(shí)才會(huì)引起突變，修復(fù)成功，損傷不發(fā)生，修復(fù)失敗，發(fā)生突變。亞慢性毒性試驗(yàn)每日染毒的時(shí)間應(yīng)保持一致，一般在每日上午進(jìn)行，給藥后喂食。簡(jiǎn)述短期重復(fù)劑量毒性作用、亞慢性毒性和慢性毒性作用的概念、目的。答：影響毒作用的主要四類因素： ⑴化學(xué)物因素： ①化學(xué)結(jié)構(gòu)（取代基不同毒性不同；異構(gòu)體和立體構(gòu)型的影響；同系物的碳原子數(shù)和結(jié)構(gòu)的影響）； ②理化性質(zhì)（脂/水分配系數(shù)；大?。粨]發(fā)性；氣態(tài)物質(zhì)的血/氣分配系數(shù)；比重；電離度和荷電性）； ③不純物和外源化學(xué)物的穩(wěn)定性。答：⑴毒物經(jīng)過(guò)生物轉(zhuǎn)化可以： ①多數(shù)化學(xué)物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后毒性降低，毒效應(yīng)減弱，水溶性增加，易于排泄；②一些化學(xué)物經(jīng)過(guò)生物轉(zhuǎn)化后，毒性明顯增強(qiáng)，甚至產(chǎn)生致突變、致癌和致畸作用；生物轉(zhuǎn)化是機(jī)體對(duì)外源化學(xué)物處置的重要的環(huán)節(jié)，是機(jī)體維持穩(wěn)態(tài)的主要機(jī)制。簡(jiǎn)答題簡(jiǎn)述毒理學(xué)的基本功能以及三大領(lǐng)域。表現(xiàn)為：胚胎 期染毒而出現(xiàn)畸胎、生長(zhǎng)遲緩、著床數(shù)減少和吸收胎，也偶有晚死胎。DNA中發(fā)生堿基對(duì)的缺失、增添或改變而引起基因結(jié)構(gòu)的改變。解毒（detoxication）：消除終毒物或阻止終毒物生成的生物轉(zhuǎn)化過(guò)程；在某些情況下，解毒可能與中毒競(jìng)爭(zhēng)同一外源化學(xué)物。1毒效應(yīng)譜（spectrum of toxic effect）：是指機(jī)體接觸外源化學(xué)物后，由于化學(xué)物的性質(zhì)和劑量不同，可引起機(jī)體多種變化。生物學(xué)標(biāo)志（biomarker）：外源化學(xué)物通過(guò)生物學(xué)屏障并進(jìn)入組織或體液后，對(duì)該外源化學(xué)物或其生物學(xué)后果的測(cè)定指標(biāo)。，將動(dòng)物結(jié)果應(yīng)用于人時(shí)存在哪些不確定因素？ 在危害認(rèn)定與劑量－反應(yīng)關(guān)系評(píng)價(jià)階段，存在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物資料向人外推、高劑量向低劑量外推、較短染毒時(shí)間向長(zhǎng)期持續(xù)接觸外推、毒代動(dòng)力學(xué)和毒效動(dòng)力學(xué)資料不足等不確定因素。目的：主要是測(cè)定LD50 或LC50，對(duì)受試物的急性毒性進(jìn)行分級(jí)，為其他試驗(yàn)的劑量設(shè)計(jì)提供參數(shù)，根據(jù)毒作用的性質(zhì)、特點(diǎn)推測(cè)靶器官。⑶結(jié)構(gòu)異常：胎兒形態(tài)結(jié)構(gòu)異常，即畸形。c、組3，現(xiàn)有的證據(jù)不能對(duì)人類致癌性進(jìn)行分類。⒉核苷酸切除修復(fù)：DNA 內(nèi)切酶、DNA 聚合酶、DNA 連接酶，是所有生物體內(nèi)最常見(jiàn)的修復(fù)機(jī)制。3簡(jiǎn)述遺傳學(xué)損傷（致突變作用）的類型及其后果。：當(dāng)兩種或兩種以上外源化合物對(duì)機(jī)體作用，其作用的部位—靶器官不同，而且各自的靶部位或靶器官之間生理關(guān)系較為不密切，：兩種或兩種以上的外源化合物對(duì)機(jī)體所產(chǎn)生的總毒性效應(yīng)大于各個(gè)外源化合物單獨(dú)對(duì)機(jī)體的毒效應(yīng)總和，：增強(qiáng)作用：一種化合物對(duì)某些器官或系統(tǒng)并無(wú)毒性，但與另一種化合物同時(shí)或先后暴露時(shí)使其毒性效應(yīng)增強(qiáng)，：拮抗作用：兩種或兩種以上外源化合物對(duì)機(jī)體所產(chǎn)生的聯(lián)合毒性效應(yīng)低于各個(gè)外源化合物單獨(dú)毒性效應(yīng)的總和。①經(jīng)口染毒：灌胃法、喂飼法、膠囊法，大小鼠建議灌胃，犬膠囊法或灌胃法。？a細(xì)菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)（Ames試驗(yàn)）；b微核試驗(yàn)：c染色體畸變分析；d姐妹染色單體交換試驗(yàn)SCE；e果蠅伴性隱性致死試驗(yàn)；f顯性致死試驗(yàn)；g程序外DNA合成試驗(yàn)；h單細(xì)胞凝膠電泳試驗(yàn)。①引子懸念式：上課前用案例引出要講授的某一具體原理，給學(xué)生留下懸念，然后教師既可以結(jié)合案例講授理論，也可以讓學(xué)生聽(tīng)完理論，自己去分析判斷案例，教師再做總結(jié)。同學(xué)們從不同的角度出發(fā)進(jìn)行激烈的爭(zhēng)論，提出許多很有見(jiàn)地的觀點(diǎn)，使學(xué)生和教師均受益非淺。只有讓學(xué)生在聽(tīng)課的過(guò)程中潛移默化地了解更多知識(shí)，他們才會(huì)對(duì)課程和教師有較強(qiáng)的認(rèn)同感。典型性是案例選取最基本的原則，是指要以講授的知識(shí)為中心來(lái)選擇案例，使案例服務(wù)于講授的知識(shí)，而且被選案例要有舉一反三、觸類旁通的作用。授課中可以通過(guò)對(duì)“費(fèi)爾巴哈生平”的分析，講清這位偉大的唯物主義哲學(xué)家為什么不能沖破歷史唯心主義牢籠。在案例教學(xué)的授課過(guò)程中，我作為教師仍處于傳授者的地位，從案例的介紹、問(wèn)題的提出、分析的展開(kāi)、結(jié)論的得出、所涉理論知識(shí)的深淺以及時(shí)間的把握等方面，均處于主導(dǎo)。有些文獻(xiàn)中,在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中觀察指標(biāo)本身可能有變化的情況下,仍用自身對(duì)照,不能說(shuō)明是非研究因素(如動(dòng)物周齡、季節(jié)等)還是研究因素的作用。隨機(jī)不等于隨便、隨意,在動(dòng)物分組時(shí)若不采用適當(dāng)?shù)碾S機(jī)方法,而是抓取動(dòng)物隨意放在各組,不能排除動(dòng)物機(jī)敏性等因素對(duì)選擇動(dòng)物的影響,不能滿足隨機(jī)化的要求。(二)對(duì)照的原則對(duì)照(contro1)是指在實(shí)驗(yàn)時(shí)針對(duì)實(shí)驗(yàn)組設(shè)立的可以對(duì)比的組。:同一實(shí)驗(yàn)室過(guò)去多次實(shí)驗(yàn)的對(duì)照組數(shù)據(jù)組成的歷史對(duì)照可用于實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量的控制和保證。真正讓學(xué)生來(lái)思考、分析、討論的情形并不多，反省一下，多為舉例教學(xué)。經(jīng)過(guò)討論，使學(xué)生對(duì)機(jī)械唯物主義與歷史唯物主義有個(gè)比較清晰的區(qū)分，從而帶動(dòng)一系列難點(diǎn)的解決。比如在講到“整個(gè)世界是一個(gè)相互聯(lián)系的統(tǒng)一整體”時(shí)，可以運(yùn)用“六度空間理論”加以闡釋；在講授“事物的發(fā)展道路是曲折的，前途是光明的”，選擇詹姆士例如，在講“貨幣的本質(zhì)”時(shí)就給學(xué)生舉世界文學(xué)史上“四大吝嗇鬼”（夏洛克、阿巴貢、潑留希金、葛朗臺(tái)）的例子，往往這個(gè)時(shí)候，學(xué)生都在做筆記。（三）案例解釋時(shí)應(yīng)注意把握以下三對(duì)關(guān)系 在傳統(tǒng)教學(xué)中，教師占有絕對(duì)的主導(dǎo)地位，學(xué)生是教學(xué)的客體，處于被動(dòng)和服從地位。②簡(jiǎn)單列舉式：是教師在系統(tǒng)講授了某一理論后，舉一、兩個(gè)案例，用剛講過(guò)的理論去分析解剖，也可請(qǐng)學(xué)生先分析、發(fā)表意見(jiàn)，教師再做總結(jié)。？原理：是染色體或染色單體的無(wú)著絲點(diǎn)斷片或紡錘絲受損傷而丟失整個(gè)染色體，在細(xì)胞分裂后期遺留在胞質(zhì)中，單獨(dú)形成的次核，因其比主核小，故稱微核。受試物摻入飼料的最大量有嚴(yán)格的規(guī)定，30 天試驗(yàn)不得超過(guò)10g/100g 飼料，亞慢性90 天試驗(yàn)不得超過(guò)8g/100g 飼料，慢性試驗(yàn)不得超過(guò)5g/100g 飼料，否則會(huì)影響動(dòng)物的營(yíng)養(yǎng)狀況，從而影響生長(zhǎng)發(fā)育。2簡(jiǎn)述終毒物的四種類型。答：⑴基因突變，：包括堿基臵換（轉(zhuǎn)換、顛換）、移碼突變（插入或缺失）和大段損傷。3堿基切除修復(fù)：DNA 糖基酶，AP 內(nèi)切酶、聚合酶、連接酶。D、組4，人類可能非致癌物。⑷功能缺陷：生理、生化、免疫、行為、智力等方面的異常。與皮膚、眼接觸者需做刺激試驗(yàn)。在接觸評(píng)定階段，由于人體可經(jīng)由多個(gè)途徑接觸化學(xué)毒物，在一生中的不同階段接觸化學(xué)毒物數(shù)量與種類也不相同，會(huì)給接觸總量的估測(cè)帶來(lái)很大的不確定性。通常把生物學(xué)標(biāo)志分為暴露標(biāo)志、效應(yīng)標(biāo)志和易感性標(biāo)志。1量反應(yīng)（graded response）：屬于計(jì)量資料，有強(qiáng)度和性質(zhì)的差別，可用某種測(cè)量數(shù)值表示。毒物的聯(lián)合作用：同時(shí)或先后接觸兩種或兩種以上外源化學(xué)物對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的毒性效應(yīng)。染色體畸變（chromosome aberration）：指染色體的結(jié)構(gòu)改變，是遺傳物質(zhì)大的改變，一般可用光學(xué)顯微鏡檢查細(xì)胞有絲分裂中期的染色體來(lái)發(fā)現(xiàn)。發(fā)育毒理學(xué)（deve1opmenta1 toxico1ogy）：研究出生前暴露于環(huán)境有害因子導(dǎo)致的異常發(fā)育結(jié)局及有關(guān)的作用機(jī)制、發(fā)病原理、影響因素和毒物動(dòng)力學(xué)等。答：⑴毒理學(xué)兩個(gè)基本功能：①檢測(cè)理化因素產(chǎn)生的有害作用的性質(zhì)（危害性鑒定功能）；②評(píng)價(jià)在特殊暴露條件下出現(xiàn)毒性的可能性（危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)功能）；⑵三大研究領(lǐng)域：①描述毒理學(xué)②機(jī)制毒理學(xué)③管理毒理學(xué)生物學(xué)標(biāo)志有哪幾類？答：暴露生物學(xué)標(biāo)志：測(cè)定組織、體液或排泄物中吸收的外源化學(xué)物、其代謝物或與內(nèi)源性物質(zhì)的反應(yīng)產(chǎn)物，作為吸收劑量或靶劑量的指標(biāo)，提供關(guān)于暴露于外源化學(xué)物的信息。⑵生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)類型：I相反應(yīng)和II相反應(yīng)； ①I相反應(yīng)的類型：氧化、還原和水解反應(yīng)。⑵機(jī)體因素：①物種、品系及個(gè)體的遺傳學(xué)差異；②宿主其他因素對(duì)于毒性作用敏感性的影響 ⑶環(huán)境因素：①氣象條件；②季節(jié)或晝夜節(jié)律；③動(dòng)物寵養(yǎng)形式；④外源化學(xué)物的接觸特征和賦形劑。答：⑴短期重復(fù)劑量毒性：指實(shí)驗(yàn)動(dòng)物或人連續(xù)接觸外源化學(xué)物超過(guò)14天～30天所產(chǎn)生的中毒效應(yīng)。②經(jīng)呼吸道染毒：通常每日26h，工業(yè)毒物可以縮短至1h，環(huán)境污染物可延長(zhǎng)至8h。⑵常見(jiàn)修復(fù)機(jī)制：⒈直接修復(fù)：依賴光聚合酶的光復(fù)活以及依賴烷基轉(zhuǎn)移酶的“適應(yīng)性”反應(yīng)。①高劑量：發(fā)生腫瘤劑量組，最大耐受劑量 MTD；②中劑量：閾劑量組，高劑量 1/2或 1/3（按等比級(jí)數(shù)下推）；③低劑量：無(wú)作用劑量組，中劑量的1/2或1/3 ⑷試驗(yàn)期限與染毒時(shí)間：原則上試驗(yàn)期限要求長(zhǎng)期或終身。⑵體內(nèi)初篩試驗(yàn)簡(jiǎn)述四階段毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)的主要內(nèi)容以及主要目的。⑷危險(xiǎn)度表征：在此接觸情況下，對(duì)人群危害度的評(píng)定。二、簡(jiǎn)答題三、名詞解釋LD50；ED50；最大耐受量；最大給藥量；死量；第二十四章藥物臨床應(yīng)用的毒性問(wèn)題一、論述題二、簡(jiǎn)答題三、名詞解釋；近似致。4（GHS）包括5部分：導(dǎo)言、物理危害、健康危害、環(huán)境危害、附件。目的：主要是測(cè)定LD50或LC50，對(duì)受試物的急性毒性進(jìn)行分級(jí)，為其他試驗(yàn)的劑量設(shè)計(jì)提供參數(shù)，根據(jù)毒作用的性質(zhì)、特點(diǎn)推測(cè)靶器官。⑵生長(zhǎng)改變：生長(zhǎng)遲緩，胎兒生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)低于正常對(duì)照均值2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差。②堿基切除修復(fù)：DNA糖基酶，AP內(nèi)切酶、聚合酶、連接酶。④經(jīng)靜脈注射染毒：長(zhǎng)期操作實(shí)施困難，必要時(shí)可用腹腔替代。⑵亞慢性毒性：是指實(shí)驗(yàn)動(dòng)物或人連續(xù)較長(zhǎng)期（16月，相當(dāng)于生命周期的1/10）接觸外源化學(xué)物所產(chǎn)生的中毒效應(yīng)。答：⑴非交互作用： ①相加作用：劑量相加作用指化學(xué)物對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的毒性效應(yīng)等于各個(gè)外源化學(xué)物單獨(dú)對(duì)機(jī)體所產(chǎn)生效應(yīng)的算術(shù)總和。⑶影響生物轉(zhuǎn)化因素： ①代謝酶的誘導(dǎo)和抑制；②代謝酶的種屬差異和個(gè)體差異；③遺傳與代謝酶的多態(tài)性；④代謝飽和狀態(tài)；⑤其他。反映與不同靶劑量的化學(xué)物質(zhì)或其代謝產(chǎn)物有關(guān)的健康有害效應(yīng)的信息。致畸作用敏感期：器官形成期的胚胎對(duì)致畸物最為敏感，一般稱為危險(xiǎn)期（critical period）或致畸敏感期。主要含有 混合功能氧化酶（MFO），是國(guó)內(nèi)常規(guī)應(yīng)用于體外致突變?cè)囼?yàn)的代謝活化系統(tǒng)。它們每一化學(xué)物以同樣的方式、相同的機(jī)制，作用于相同的靶，僅僅效力不同。1不確定系數(shù)（LIF）：根據(jù)所得的有害作用閾值量或最大無(wú)有作用劑量提出的安全限值時(shí)，為解決由動(dòng)物資料外推至人的不確定因素及人群毒性資料本身所包含的不確定因素而設(shè)置的轉(zhuǎn)換系數(shù)。其基本形式是U型，雙相劑量反應(yīng)曲線。？a、毒理學(xué)試驗(yàn)前的準(zhǔn)備工作：在進(jìn)行毒性鑒定之前，必須盡可能的收集受試樣品的相關(guān)資料，包括化學(xué)組成、理化性質(zhì)及生產(chǎn)工藝方面的資料。目的：了解受試物多次接觸造成的潛在危害（14 和28 天），并研究是否具有遺傳毒性與發(fā)育毒性（致畸試驗(yàn)）。答：⑴著床前期：一般認(rèn)為，此時(shí)很少發(fā)生特異的致畸效應(yīng)，易發(fā)生胚泡死亡，稱為著床前丟失。答：包括引發(fā)、促長(zhǎng)、進(jìn)展三個(gè)階段。5雙鏈斷裂修復(fù)：包括同源重組修復(fù)和非同源性末端連接，兩者最大的區(qū)別就是是否需要模板