【正文】 二、簡(jiǎn)答題(G6PD)缺陷人群為什么要慎用伯氨喹啉、磺胺類等氧化類藥物?三、名詞解釋：骨髓抑制、血小板減少癥、造血生長(zhǎng)因子第十三章藥物致癌作用一、論述題：二、簡(jiǎn)答題致癌作用；直接致癌劑；間接致癌劑；促癌劑；癌基因第十四章藥物生殖和發(fā)育毒性作用一、論述題二、簡(jiǎn)答題三、名詞解釋：胚胎毒性；致畸性；致畸劑；母體毒性；至畸指數(shù) 第十五章藥物的遺傳毒性一、論述題？二、名詞解釋突變；遺傳毒性；致突變性；誘發(fā)突變第十六章藥物成癮和藥物依賴性一、論述題二、簡(jiǎn)答題。二、名詞解釋:； ；；；；；；第二章毒物代謝動(dòng)力學(xué)一、論述題：。答：⑴危害識(shí)別：明確外源化學(xué)物對(duì)機(jī)體損害作用存在與否⑵危害表征（劑量反應(yīng)評(píng)定）：定量評(píng)定接觸劑量與損害程度的關(guān)系。目的：了解受試物多次接觸造成的潛在危害（14和28天），并研究是否具有遺傳毒性與發(fā)育毒性（致畸試驗(yàn)）。簡(jiǎn)述發(fā)育毒性作用的特點(diǎn)。試述發(fā)育各階段毒作用特點(diǎn)（主要表現(xiàn)）。答：⑴動(dòng)物選擇： ①物種和品系：可選用兩種嚙齒類動(dòng)物，如大、小鼠。簡(jiǎn)述化學(xué)致癌的三個(gè)過(guò)程及主要特征。簡(jiǎn)述化學(xué)致突變作用的模式以及常見(jiàn)的DNA損傷修復(fù)機(jī)制。答：⑴基因突變，包括堿基置換（轉(zhuǎn)換、顛換）、移碼突變（插入或缺失）和大段損傷。①經(jīng)口染毒：灌胃法、喂飼法、膠囊法，大小鼠建議灌胃，犬膠囊法或灌胃法。⑷重復(fù)染毒毒性、亞慢性毒性和慢性毒性試驗(yàn)的目的： ①觀察長(zhǎng)期接觸受試物的毒性效應(yīng)譜、毒作用特點(diǎn)和毒作用靶器官，了解其毒性機(jī)制。答：⑴LD50：引起一組收拾試驗(yàn)動(dòng)物半數(shù)死亡的劑量或濃度 ⑵意義： ①標(biāo)準(zhǔn)化藥物毒作用強(qiáng)度，評(píng)價(jià)藥物對(duì)機(jī)體毒性的大小；②計(jì)算藥物的治療指數(shù)，藥效劑量和毒性劑量的距離；治療指數(shù)=半數(shù)致死量（LD50）/半數(shù)有效量（ED50）。①協(xié)同作用：外源化學(xué)物對(duì)機(jī)體所產(chǎn)生的總毒性效應(yīng)大于各個(gè)外源化學(xué)物單獨(dú)對(duì)機(jī)體的毒性效應(yīng)總和，即毒性增強(qiáng)②加強(qiáng)作用：一種化學(xué)物對(duì)某器官或系統(tǒng)并無(wú)毒性，但與另一種化學(xué)物同時(shí)或先后暴露時(shí)使其毒性效應(yīng)增強(qiáng)，稱為加強(qiáng)作用。多數(shù)毒物發(fā)揮毒性作用經(jīng)歷的4個(gè)過(guò)程：經(jīng)吸收進(jìn)入機(jī)體的毒物通過(guò)多種屏障轉(zhuǎn)運(yùn)至一個(gè)或多個(gè)靶部位；進(jìn)入靶部位的終毒物與內(nèi)源靶分子發(fā)生交互作用（反應(yīng)）；毒物引起機(jī)體分子、細(xì)胞和組織水平功能和結(jié)構(gòu)的紊亂；機(jī)體啟動(dòng)不同水平的修復(fù)機(jī)制應(yīng)對(duì)毒作用，當(dāng)機(jī)體修復(fù)功能低下或毒物引起的功能和結(jié)構(gòu)紊亂超過(guò)機(jī)體修復(fù)能力時(shí)，機(jī)體即出現(xiàn)組織壞死、癌癥和纖維化等毒性損害。⑵自由基：在其外層軌道中含有一個(gè)或多個(gè)不成對(duì)電子的分子或分子片段。答：⑴毒物在組織中的貯存：①血漿蛋白作為貯存庫(kù)（清蛋白）；②肝和腎作為貯存庫(kù)；③脂肪組織作為貯存庫(kù)；④骨骼組織作為貯存庫(kù)。答：⑴經(jīng)胃腸道吸收：吸收方式主要通過(guò)簡(jiǎn)單擴(kuò)散，還可以通過(guò)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、濾過(guò)、胞飲或吞噬；吸收部位主要在小腸?；鶞?zhǔn)劑量BMD：依據(jù)動(dòng)物試驗(yàn)劑量反應(yīng)關(guān)系的結(jié)果，用一定得統(tǒng)計(jì)學(xué)模型求得的受試物引起一定比例動(dòng)物出現(xiàn)陽(yáng)性反應(yīng)劑量的95%可信限區(qū)間下限值。安全性（safety）：即在規(guī)定條件下化學(xué)物暴露對(duì)人體和人群不引起健康有害作用的實(shí)際確定性。（致畸作用所表現(xiàn)的形態(tài)結(jié)構(gòu)異常，在出生后立即可被發(fā)現(xiàn)）致畸物或致畸原（teratogen）：凡在一定劑量下，能通過(guò)母體對(duì)胚胎或胎兒正常發(fā)育過(guò)程造成干擾，使子代出生后具有畸 形的化學(xué)物。大多數(shù)是親電子活性產(chǎn)物。致突變作用或誘變作用（mutagenesis）：外來(lái)因素引起細(xì)胞核中的遺傳物質(zhì)發(fā)生改變的能力，而且此種改變可隨同細(xì)胞分裂過(guò)程而傳遞。拮抗作用（antagonistic joint action）：外源化學(xué)物對(duì)機(jī)體所產(chǎn)生的聯(lián)合毒性效應(yīng)低于各個(gè)外源化學(xué)物單獨(dú)毒性效應(yīng)的總和，即為拮抗作用。特點(diǎn)：①化學(xué)性質(zhì)十分活潑 ②反應(yīng)性極高，半減期極短，作用半徑短。特點(diǎn)：反應(yīng)的連續(xù)性、反應(yīng)類型的多樣性、解毒與致毒的雙重性。當(dāng)改變暴露條件時(shí)，毒效應(yīng)會(huì)相應(yīng)改變?；瘜W(xué)物質(zhì)的急性毒性越大，其LD50的數(shù)值越小。損害作用（adverseeffect）：（毒效應(yīng)）指影響機(jī)體行為的生物化學(xué)改變，功能紊亂或病理?yè)p害，或者降低對(duì)外界環(huán)境應(yīng)激的反應(yīng)能力。第三階段試驗(yàn)：包括亞慢性毒性試驗(yàn)、生殖毒性試驗(yàn)和毒動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)。⑶暴露評(píng)定：是指評(píng)價(jià)機(jī)體、系統(tǒng)或（亞）人群對(duì)一種因子（和其衍生物）的評(píng)價(jià)。生殖毒性試驗(yàn)——觀察對(duì)生殖是否有影響。⑵體內(nèi)初篩試驗(yàn)4簡(jiǎn)述四階段毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)的主要內(nèi)容以及主要目的。該期是發(fā)生結(jié)構(gòu)畸形的關(guān)鍵期，也稱致畸敏感期。 年，大鼠2 年4發(fā)育毒性有哪些主要表現(xiàn)？答：發(fā)育毒性的主要表現(xiàn)有：⑴發(fā)育生物體死亡：受精卵未發(fā)育即死亡或胚泡未著床即死亡，或著床后發(fā)育到某一階段死亡。⑶進(jìn)展階段的主要特征：①生長(zhǎng)速度快；②侵襲性和轉(zhuǎn)移能力強(qiáng)；③生化學(xué)和免疫性狀改變。b、組2又分兩組：組2A，對(duì)人類很可能是致癌物，指對(duì)人類致癌性證據(jù)有限，對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物致癌性證據(jù)充分。答：成組試驗(yàn)原則：①一組可靠的試驗(yàn)系統(tǒng)應(yīng)包括每一類型的遺傳學(xué)終點(diǎn)。只有修復(fù)功能飽和或能力不足時(shí)才會(huì)引起突變，修復(fù)成功，損傷不發(fā)生，修復(fù)失敗，發(fā)生突變。⑶染色體數(shù)目改變（基因組突變）。3簡(jiǎn)述急性毒性試驗(yàn)動(dòng)物的選擇。答：⑴非共價(jià)結(jié)合：通過(guò)非極性交互作用或氫鍵與離子鍵的形成，具有代表性的是毒物與膜受體、細(xì)胞內(nèi)受體、離子通道以及某些酶等靶分子的交互作用。（急性，亞急性，其他動(dòng)物種屬的亞慢性試驗(yàn)等）中發(fā)現(xiàn)的或未發(fā)現(xiàn)的毒作用提供新的信息，比較不同動(dòng)物物種毒效應(yīng)的差異，為受試物毒性機(jī)制研究和將研究結(jié)果外推到人提供依據(jù)。2亞慢性和慢性毒性試驗(yàn)有哪些觀察指標(biāo)？答⑴觀察指標(biāo)有①一般觀察：觀察實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的進(jìn)食量、體重、外觀體征和行為活動(dòng)、糞便性狀等；②實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)項(xiàng)目：血液學(xué)指標(biāo)、血液生化學(xué)指標(biāo)、系統(tǒng)尸解和病理組織學(xué)檢查、可逆性觀察、指標(biāo)觀察時(shí)間、特異性指標(biāo)及其他2簡(jiǎn)述靜式吸入染毒與動(dòng)式吸入染毒法的優(yōu)缺點(diǎn)。由于亞慢性毒性試驗(yàn)期較長(zhǎng)，所以被選擇動(dòng)物的體重（年齡）應(yīng)較小，如小鼠應(yīng)為15g 左右大鼠100g 左右。？a、指出生前后接觸有害因素，子代個(gè)體發(fā)育為成體之前誘發(fā)的任何有害影響。?（1）藥物毒性效應(yīng)的量化（2）采樣時(shí)間點(diǎn)的調(diào)整（3）確定劑量水平以達(dá)到合適的中毒量（4）中毒程度的評(píng)估（5）毒性作用復(fù)雜因素探索（6）給藥途徑（7）代謝產(chǎn)物的測(cè)定（8）數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)評(píng)價(jià)（9）分析方法（10）報(bào)告？（1）血清白蛋白（意義自己寫）（2）凝血酶原時(shí)間（3）血清膽紅素（4）染料廓清試驗(yàn)（5）藥物廓清試驗(yàn)（6）血清肝臟酶測(cè)定三、簡(jiǎn)答題？（1）急性可逆性腎損傷；（2）急性血管損傷；（3）慢性腎間質(zhì)纖維化藥物引起呼吸系統(tǒng)毒性的機(jī)制并舉例：?jiǎn)岱龋阂鸷粑袠幸种疲患旧飰A：引起呼吸肌麻痹；呋喃妥因：介導(dǎo)的氧化損傷；多柔比星：細(xì)胞毒藥物對(duì)肺泡的直接損害；胺碘酮：細(xì)胞內(nèi)磷脂的沉積；紫杉醇：介導(dǎo)P物質(zhì)的釋放；環(huán)磷酰胺：致癌變作用。這種方式花費(fèi)的時(shí)間和精力都比較多，適用于講授教學(xué)重點(diǎn)內(nèi)容，并且在人數(shù)較少的班級(jí)應(yīng)用容易取得好的效果。在教學(xué)中除了有好的案例之外，還必須恰當(dāng)運(yùn)用所選案例。因此，教師在引導(dǎo)學(xué)生進(jìn)行課堂討論和進(jìn)行總結(jié)時(shí)，要能夠運(yùn)用馬克思主義基本原理對(duì)學(xué)生提出的觀點(diǎn)進(jìn)行論證或批判，以平等的態(tài)度與學(xué)生共同探討，堅(jiān)持正面教育，以理服人，使學(xué)生能夠真正受到啟發(fā)，真正能夠解決思想中存在的種種困惑，切實(shí)提高學(xué)生運(yùn)用馬克思主義基本原理觀察世界，分析問(wèn)題的能力。除了相關(guān)性之外，課堂教學(xué)所采用的案例一定要能夠給學(xué)生留有較大的思維空間，要有較強(qiáng)的輻射性，要能夠培養(yǎng)學(xué)生發(fā)散和創(chuàng)新的思維，從而提高他們的思維素質(zhì)。如果就理論講理論就顯得比較抽象，學(xué)生不易理解，記憶也不深刻。在案例的選擇和運(yùn)用上，要將知識(shí)性與趣味性結(jié)合起來(lái)。什么是新穎性？一是新近的。因此，在教學(xué)中應(yīng)當(dāng)把思想政治理論課中案例的典型性與新穎性、知識(shí)性與趣味性、相關(guān)性與輻射性相結(jié)合。：案例教學(xué)培養(yǎng)學(xué)生分析解決實(shí)際問(wèn)題的能力 理論必須要滿足學(xué)生探索社會(huì)問(wèn)題的需要、追求事業(yè)成功和日后人生幸福的需要，才能提高學(xué)生對(duì)它的認(rèn)同感?！鞍咐虒W(xué)法”能使抽象理論具體化、通俗化，減少學(xué)生的畏懼心理和死記硬背的習(xí)慣。（一）原理教學(xué)引入案例教學(xué)法的必要性：案例導(dǎo)入使抽象概念生動(dòng)鮮活馬克思主義基本原理是通過(guò)對(duì)具體知識(shí)的概括、總結(jié)與再思考的方式，達(dá)到對(duì)世界本質(zhì)和一般規(guī)律的把握。這樣使用案例，表面上熱熱鬧鬧，實(shí)際上空空如也，達(dá)不到教學(xué)目的。重復(fù)的原則大多數(shù)情況下通過(guò)各組適宜的樣本量來(lái)體現(xiàn),樣本量越大,越能反映客觀、真實(shí)的情況。:同一研究對(duì)象自身處理前后互為對(duì)照。常用的陰性對(duì)照是溶劑/賦形劑對(duì)照,以此作為與染毒組比較的基礎(chǔ)。完全隨機(jī)即將研究對(duì)象隨機(jī)地分配到各個(gè)處理組中,可通過(guò)隨機(jī)數(shù)字表或抽簽的方式進(jìn)行。在分配樣本時(shí),確保樣本中的每一個(gè)體都有同等的機(jī)會(huì)被分入任何一個(gè)組中。毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)中常用的對(duì)照形式有以下幾種。對(duì)于變異較大的實(shí)驗(yàn),必須設(shè)置陽(yáng)性對(duì)照組。(三)重復(fù)的原則重復(fù)(replication)是指實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組應(yīng)有一定數(shù)量的重復(fù)觀察結(jié)果?？偨Y(jié)經(jīng)驗(yàn)如下：教學(xué)中盲目堆積案例。沒(méi)有積極的思考，當(dāng)然就不可能有深切的體會(huì)和收獲。關(guān)羽并沒(méi)有真正接受諸葛亮的勸誡，他把孫權(quán)看成是同曹操一樣可惡的“碧眼小兒”；同時(shí)打擊曹、魏兩家，主次不分，全線出擊，最終醞成地失人亡的悲劇。教學(xué)中選用摩爾根纂寫《古代社會(huì)》一書的案例，向同學(xué)說(shuō)明，為什么生活在資本主義上升時(shí)期的摩爾根能寫出研究原始社會(huì)的一部杰作？這離不開(kāi)他的親身實(shí)踐，他除了對(duì)歐、美許多未開(kāi)化的原始部落進(jìn)行調(diào)查、考察、分析外，還在印第安易洛魁部落居住了40年之久，對(duì)原始部落的經(jīng)濟(jì)、社會(huì)組織、婚姻、家庭、習(xí)俗、宗教各方面都有了透徹的了解，掌握了豐富的第一手資料。通過(guò)案例分析，深刻地揭露了美國(guó)人權(quán)政治雙重標(biāo)準(zhǔn)以及人權(quán)外交的實(shí)質(zhì)。這類案例具有典型性，容易說(shuō)明問(wèn)題，案例的分析和討論能夠有助于學(xué)生掌握基本的原理、處理事情的方法和原則等。新穎的案例能夠彌補(bǔ)典型案例的不足，為大家喜聞樂(lè)見(jiàn)，但未必具有廣泛的影響力。選擇趣味性較強(qiáng)的案例，并以幽默詼諧的語(yǔ)言演繹出來(lái)，往往會(huì)收到事半功倍的效果。學(xué)生自然希望案例越有趣越好，但教師有自己的責(zé)任，而且案例過(guò)多，會(huì)沖淡課本知識(shí)，出現(xiàn)“喧賓奪主”的后果。在教學(xué)過(guò)程中，教師要?jiǎng)?chuàng)造良好的自由討論的氣氛和環(huán)境，簡(jiǎn)要介紹案例的相關(guān)背景，在討論過(guò)程中對(duì)學(xué)生進(jìn)行引導(dǎo)，使案例討論緊緊圍繞主題展開(kāi)。在理論教學(xué)與案例教學(xué)的關(guān)系中，理論教學(xué)是案例教學(xué)的基礎(chǔ)，案例教學(xué)是理論教學(xué)的運(yùn)用。③課堂討論式：教師把選擇好的案例事先發(fā)給學(xué)生，并提出思考題，指定參考書目，由同學(xué)各自閱讀、分析、思考，并將分析的意見(jiàn)寫成發(fā)言提綱，在課堂上開(kāi)展對(duì)案例的分析、討論和辯論。第三水平長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)（第二階段）（1）動(dòng)物長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)（半年以上）；（2）哺乳類動(dòng)物致突變?cè)囼?yàn)；（3）嚙齒類動(dòng)物2年致癌試驗(yàn)；（4）人類藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)；（5）人類臨床試驗(yàn)；（6）短期和長(zhǎng)期用藥的流行病學(xué)資料。1簡(jiǎn)述Ames 試驗(yàn)、微核試驗(yàn)的基本原理。22急性毒性試驗(yàn)方法的要點(diǎn)：a物質(zhì)蓄積：試驗(yàn)動(dòng)物反復(fù)多次接觸化學(xué)物后，用：有的化學(xué)物在長(zhǎng)期接觸后，機(jī)體內(nèi)雖不能測(cè)出其原型或代謝產(chǎn)物，：是指人或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物連續(xù)接觸較長(zhǎng)時(shí)間，較大劑量的化學(xué)毒物所產(chǎn)生的中毒效應(yīng)。②經(jīng)呼吸道染毒：通常每日26h，工業(yè)毒物可以縮短至1h，環(huán)境污染物可延長(zhǎng)至8h。①優(yōu)點(diǎn)：受試物濃度和氧分壓比較穩(wěn)定，特別適于低濃度、長(zhǎng)時(shí)間的慢性吸入染毒及大動(dòng)物急性吸入染毒。⑵自由基：在其外層軌道中含有一個(gè)或多個(gè)不成對(duì)電子的分子或分子片段。毒理學(xué)試驗(yàn)染毒途徑有哪些？答：①經(jīng)口灌胃染毒：是最常用的染毒途徑；②經(jīng)呼吸道靜式吸入染毒、動(dòng)式吸入染毒；③經(jīng)皮膚染毒：研究外源化學(xué)物經(jīng)皮膚吸收應(yīng)當(dāng)盡量選擇皮膚解剖、生理與人類較近似的動(dòng)物為對(duì)象，目前多選用家兔和豚鼠。⑵染色體畸變，包括染色單體型畸變、染色體型畸變。⑵體細(xì)胞：①癌變（體細(xì)胞突變是細(xì)胞癌變的重要基礎(chǔ)）；②致畸胎；③其他不良后果。5雙鏈斷裂修復(fù)：包括同源重組修復(fù)和非同源性末端連接，兩者最大的區(qū)別就是是否需要模板的幫助；6交聯(lián)修復(fù)：DNA鏈內(nèi)交聯(lián)會(huì)引起雙鏈斷裂，機(jī)體啟動(dòng)兩種修復(fù)為無(wú)誤交聯(lián)修復(fù)和易誤交聯(lián)修復(fù)。染色體數(shù)目的變化，或稱基因組突變，如非整倍體和多倍體，非整倍體指增加或減少一條或幾條染色體；多倍數(shù)體指以染色體組為單位的增加。答：包括引發(fā)、促長(zhǎng)、進(jìn)展三個(gè)階段。在選擇物種和品系時(shí)，應(yīng)考慮自發(fā)腫瘤率；②性別：雌雄各半；③年齡：使用剛斷乳的動(dòng)物，以保證有足夠長(zhǎng)的染毒和發(fā)生癌癥的時(shí)間，而且幼年動(dòng)物解毒酶及免疫系統(tǒng)尚未完善，對(duì)致癌作用比較敏感。答：⑴著床前期：一般認(rèn)為，此時(shí)很少發(fā)生特異的致畸效應(yīng)，易發(fā)生胚泡死亡，稱為著床前丟失。答：致畸作用敏感期是器官發(fā)生期、劑量反應(yīng)關(guān)系復(fù)雜、典型致畸作用的劑量反應(yīng)曲線的斜率比較大、發(fā)育毒性尤其是致畸作用存在明顯的物種差異。目的：了