【正文】 二、簡答題(G6PD)缺陷人群為什么要慎用伯氨喹啉、磺胺類等氧化類藥物?三、名詞解釋：骨髓抑制、血小板減少癥、造血生長因子第十三章藥物致癌作用一、論述題：二、簡答題致癌作用；直接致癌劑；間接致癌劑；促癌劑；癌基因第十四章藥物生殖和發(fā)育毒性作用一、論述題二、簡答題三、名詞解釋：胚胎毒性；致畸性；致畸劑；母體毒性；至畸指數(shù) 第十五章藥物的遺傳毒性一、論述題？二、名詞解釋突變；遺傳毒性；致突變性；誘發(fā)突變第十六章藥物成癮和藥物依賴性一、論述題二、簡答題。二、名詞解釋:； ；；；；；；第二章毒物代謝動力學(xué)一、論述題：。答：⑴危害識別：明確外源化學(xué)物對機(jī)體損害作用存在與否⑵危害表征（劑量反應(yīng)評定）：定量評定接觸劑量與損害程度的關(guān)系。目的：了解受試物多次接觸造成的潛在危害（14和28天），并研究是否具有遺傳毒性與發(fā)育毒性（致畸試驗）。簡述發(fā)育毒性作用的特點。試述發(fā)育各階段毒作用特點（主要表現(xiàn)）。答：⑴動物選擇： ①物種和品系：可選用兩種嚙齒類動物，如大、小鼠。簡述化學(xué)致癌的三個過程及主要特征。簡述化學(xué)致突變作用的模式以及常見的DNA損傷修復(fù)機(jī)制。答：⑴基因突變，包括堿基置換（轉(zhuǎn)換、顛換）、移碼突變（插入或缺失）和大段損傷。①經(jīng)口染毒：灌胃法、喂飼法、膠囊法，大小鼠建議灌胃，犬膠囊法或灌胃法。⑷重復(fù)染毒毒性、亞慢性毒性和慢性毒性試驗的目的： ①觀察長期接觸受試物的毒性效應(yīng)譜、毒作用特點和毒作用靶器官，了解其毒性機(jī)制。答：⑴LD50：引起一組收拾試驗動物半數(shù)死亡的劑量或濃度 ⑵意義： ①標(biāo)準(zhǔn)化藥物毒作用強(qiáng)度，評價藥物對機(jī)體毒性的大??；②計算藥物的治療指數(shù)，藥效劑量和毒性劑量的距離；治療指數(shù)=半數(shù)致死量（LD50）/半數(shù)有效量（ED50）。①協(xié)同作用：外源化學(xué)物對機(jī)體所產(chǎn)生的總毒性效應(yīng)大于各個外源化學(xué)物單獨(dú)對機(jī)體的毒性效應(yīng)總和，即毒性增強(qiáng)②加強(qiáng)作用：一種化學(xué)物對某器官或系統(tǒng)并無毒性，但與另一種化學(xué)物同時或先后暴露時使其毒性效應(yīng)增強(qiáng)，稱為加強(qiáng)作用。多數(shù)毒物發(fā)揮毒性作用經(jīng)歷的4個過程：經(jīng)吸收進(jìn)入機(jī)體的毒物通過多種屏障轉(zhuǎn)運(yùn)至一個或多個靶部位；進(jìn)入靶部位的終毒物與內(nèi)源靶分子發(fā)生交互作用（反應(yīng)）；毒物引起機(jī)體分子、細(xì)胞和組織水平功能和結(jié)構(gòu)的紊亂；機(jī)體啟動不同水平的修復(fù)機(jī)制應(yīng)對毒作用，當(dāng)機(jī)體修復(fù)功能低下或毒物引起的功能和結(jié)構(gòu)紊亂超過機(jī)體修復(fù)能力時，機(jī)體即出現(xiàn)組織壞死、癌癥和纖維化等毒性損害。⑵自由基：在其外層軌道中含有一個或多個不成對電子的分子或分子片段。答：⑴毒物在組織中的貯存：①血漿蛋白作為貯存庫（清蛋白）；②肝和腎作為貯存庫；③脂肪組織作為貯存庫；④骨骼組織作為貯存庫。答：⑴經(jīng)胃腸道吸收：吸收方式主要通過簡單擴(kuò)散，還可以通過主動轉(zhuǎn)運(yùn)、濾過、胞飲或吞噬；吸收部位主要在小腸?；鶞?zhǔn)劑量BMD：依據(jù)動物試驗劑量反應(yīng)關(guān)系的結(jié)果，用一定得統(tǒng)計學(xué)模型求得的受試物引起一定比例動物出現(xiàn)陽性反應(yīng)劑量的95%可信限區(qū)間下限值。安全性（safety）：即在規(guī)定條件下化學(xué)物暴露對人體和人群不引起健康有害作用的實際確定性。（致畸作用所表現(xiàn)的形態(tài)結(jié)構(gòu)異常，在出生后立即可被發(fā)現(xiàn)）致畸物或致畸原（teratogen）：凡在一定劑量下，能通過母體對胚胎或胎兒正常發(fā)育過程造成干擾，使子代出生后具有畸 形的化學(xué)物。大多數(shù)是親電子活性產(chǎn)物。致突變作用或誘變作用（mutagenesis）：外來因素引起細(xì)胞核中的遺傳物質(zhì)發(fā)生改變的能力，而且此種改變可隨同細(xì)胞分裂過程而傳遞。拮抗作用（antagonistic joint action）：外源化學(xué)物對機(jī)體所產(chǎn)生的聯(lián)合毒性效應(yīng)低于各個外源化學(xué)物單獨(dú)毒性效應(yīng)的總和，即為拮抗作用。特點：①化學(xué)性質(zhì)十分活潑 ②反應(yīng)性極高，半減期極短，作用半徑短。特點：反應(yīng)的連續(xù)性、反應(yīng)類型的多樣性、解毒與致毒的雙重性。當(dāng)改變暴露條件時，毒效應(yīng)會相應(yīng)改變?；瘜W(xué)物質(zhì)的急性毒性越大，其LD50的數(shù)值越小。損害作用（adverseeffect）：（毒效應(yīng)）指影響機(jī)體行為的生物化學(xué)改變，功能紊亂或病理損害，或者降低對外界環(huán)境應(yīng)激的反應(yīng)能力。第三階段試驗：包括亞慢性毒性試驗、生殖毒性試驗和毒動力學(xué)試驗。⑶暴露評定：是指評價機(jī)體、系統(tǒng)或（亞）人群對一種因子（和其衍生物）的評價。生殖毒性試驗——觀察對生殖是否有影響。⑵體內(nèi)初篩試驗4簡述四階段毒理學(xué)安全性評價的主要內(nèi)容以及主要目的。該期是發(fā)生結(jié)構(gòu)畸形的關(guān)鍵期，也稱致畸敏感期。 年，大鼠2 年4發(fā)育毒性有哪些主要表現(xiàn)？答：發(fā)育毒性的主要表現(xiàn)有：⑴發(fā)育生物體死亡：受精卵未發(fā)育即死亡或胚泡未著床即死亡，或著床后發(fā)育到某一階段死亡。⑶進(jìn)展階段的主要特征：①生長速度快；②侵襲性和轉(zhuǎn)移能力強(qiáng)；③生化學(xué)和免疫性狀改變。b、組2又分兩組：組2A，對人類很可能是致癌物，指對人類致癌性證據(jù)有限，對實驗動物致癌性證據(jù)充分。答：成組試驗原則：①一組可靠的試驗系統(tǒng)應(yīng)包括每一類型的遺傳學(xué)終點。只有修復(fù)功能飽和或能力不足時才會引起突變，修復(fù)成功，損傷不發(fā)生，修復(fù)失敗，發(fā)生突變。⑶染色體數(shù)目改變（基因組突變）。3簡述急性毒性試驗動物的選擇。答：⑴非共價結(jié)合：通過非極性交互作用或氫鍵與離子鍵的形成，具有代表性的是毒物與膜受體、細(xì)胞內(nèi)受體、離子通道以及某些酶等靶分子的交互作用。（急性，亞急性，其他動物種屬的亞慢性試驗等）中發(fā)現(xiàn)的或未發(fā)現(xiàn)的毒作用提供新的信息，比較不同動物物種毒效應(yīng)的差異，為受試物毒性機(jī)制研究和將研究結(jié)果外推到人提供依據(jù)。2亞慢性和慢性毒性試驗有哪些觀察指標(biāo)？答⑴觀察指標(biāo)有①一般觀察：觀察實驗動物的進(jìn)食量、體重、外觀體征和行為活動、糞便性狀等；②實驗室檢測項目：血液學(xué)指標(biāo)、血液生化學(xué)指標(biāo)、系統(tǒng)尸解和病理組織學(xué)檢查、可逆性觀察、指標(biāo)觀察時間、特異性指標(biāo)及其他2簡述靜式吸入染毒與動式吸入染毒法的優(yōu)缺點。由于亞慢性毒性試驗期較長，所以被選擇動物的體重（年齡）應(yīng)較小，如小鼠應(yīng)為15g 左右大鼠100g 左右。？a、指出生前后接觸有害因素，子代個體發(fā)育為成體之前誘發(fā)的任何有害影響。?（1）藥物毒性效應(yīng)的量化（2）采樣時間點的調(diào)整（3）確定劑量水平以達(dá)到合適的中毒量（4）中毒程度的評估（5）毒性作用復(fù)雜因素探索（6）給藥途徑（7）代謝產(chǎn)物的測定（8）數(shù)據(jù)的統(tǒng)計評價（9）分析方法（10）報告？（1）血清白蛋白（意義自己寫）（2）凝血酶原時間（3）血清膽紅素（4）染料廓清試驗（5）藥物廓清試驗（6）血清肝臟酶測定三、簡答題？（1）急性可逆性腎損傷；（2）急性血管損傷；（3）慢性腎間質(zhì)纖維化藥物引起呼吸系統(tǒng)毒性的機(jī)制并舉例：嗎啡：引起呼吸中樞抑制；箭毒生物堿：引起呼吸肌麻痹；呋喃妥因：介導(dǎo)的氧化損傷；多柔比星：細(xì)胞毒藥物對肺泡的直接損害；胺碘酮：細(xì)胞內(nèi)磷脂的沉積；紫杉醇：介導(dǎo)P物質(zhì)的釋放；環(huán)磷酰胺：致癌變作用。這種方式花費(fèi)的時間和精力都比較多，適用于講授教學(xué)重點內(nèi)容，并且在人數(shù)較少的班級應(yīng)用容易取得好的效果。在教學(xué)中除了有好的案例之外，還必須恰當(dāng)運(yùn)用所選案例。因此，教師在引導(dǎo)學(xué)生進(jìn)行課堂討論和進(jìn)行總結(jié)時，要能夠運(yùn)用馬克思主義基本原理對學(xué)生提出的觀點進(jìn)行論證或批判，以平等的態(tài)度與學(xué)生共同探討，堅持正面教育，以理服人，使學(xué)生能夠真正受到啟發(fā)，真正能夠解決思想中存在的種種困惑，切實提高學(xué)生運(yùn)用馬克思主義基本原理觀察世界，分析問題的能力。除了相關(guān)性之外，課堂教學(xué)所采用的案例一定要能夠給學(xué)生留有較大的思維空間，要有較強(qiáng)的輻射性，要能夠培養(yǎng)學(xué)生發(fā)散和創(chuàng)新的思維，從而提高他們的思維素質(zhì)。如果就理論講理論就顯得比較抽象，學(xué)生不易理解，記憶也不深刻。在案例的選擇和運(yùn)用上，要將知識性與趣味性結(jié)合起來。什么是新穎性？一是新近的。因此，在教學(xué)中應(yīng)當(dāng)把思想政治理論課中案例的典型性與新穎性、知識性與趣味性、相關(guān)性與輻射性相結(jié)合。：案例教學(xué)培養(yǎng)學(xué)生分析解決實際問題的能力 理論必須要滿足學(xué)生探索社會問題的需要、追求事業(yè)成功和日后人生幸福的需要，才能提高學(xué)生對它的認(rèn)同感?！鞍咐虒W(xué)法”能使抽象理論具體化、通俗化，減少學(xué)生的畏懼心理和死記硬背的習(xí)慣。（一）原理教學(xué)引入案例教學(xué)法的必要性：案例導(dǎo)入使抽象概念生動鮮活馬克思主義基本原理是通過對具體知識的概括、總結(jié)與再思考的方式，達(dá)到對世界本質(zhì)和一般規(guī)律的把握。這樣使用案例，表面上熱熱鬧鬧，實際上空空如也，達(dá)不到教學(xué)目的。重復(fù)的原則大多數(shù)情況下通過各組適宜的樣本量來體現(xiàn),樣本量越大,越能反映客觀、真實的情況。:同一研究對象自身處理前后互為對照。常用的陰性對照是溶劑/賦形劑對照,以此作為與染毒組比較的基礎(chǔ)。完全隨機(jī)即將研究對象隨機(jī)地分配到各個處理組中,可通過隨機(jī)數(shù)字表或抽簽的方式進(jìn)行。在分配樣本時,確保樣本中的每一個體都有同等的機(jī)會被分入任何一個組中。毒理學(xué)實驗中常用的對照形式有以下幾種。對于變異較大的實驗,必須設(shè)置陽性對照組。(三)重復(fù)的原則重復(fù)(replication)是指實驗組和對照組應(yīng)有一定數(shù)量的重復(fù)觀察結(jié)果?？偨Y(jié)經(jīng)驗如下：教學(xué)中盲目堆積案例。沒有積極的思考，當(dāng)然就不可能有深切的體會和收獲。關(guān)羽并沒有真正接受諸葛亮的勸誡，他把孫權(quán)看成是同曹操一樣可惡的“碧眼小兒”；同時打擊曹、魏兩家，主次不分，全線出擊，最終醞成地失人亡的悲劇。教學(xué)中選用摩爾根纂寫《古代社會》一書的案例，向同學(xué)說明，為什么生活在資本主義上升時期的摩爾根能寫出研究原始社會的一部杰作？這離不開他的親身實踐，他除了對歐、美許多未開化的原始部落進(jìn)行調(diào)查、考察、分析外，還在印第安易洛魁部落居住了40年之久，對原始部落的經(jīng)濟(jì)、社會組織、婚姻、家庭、習(xí)俗、宗教各方面都有了透徹的了解，掌握了豐富的第一手資料。通過案例分析，深刻地揭露了美國人權(quán)政治雙重標(biāo)準(zhǔn)以及人權(quán)外交的實質(zhì)。這類案例具有典型性，容易說明問題，案例的分析和討論能夠有助于學(xué)生掌握基本的原理、處理事情的方法和原則等。新穎的案例能夠彌補(bǔ)典型案例的不足，為大家喜聞樂見，但未必具有廣泛的影響力。選擇趣味性較強(qiáng)的案例，并以幽默詼諧的語言演繹出來，往往會收到事半功倍的效果。學(xué)生自然希望案例越有趣越好，但教師有自己的責(zé)任，而且案例過多，會沖淡課本知識，出現(xiàn)“喧賓奪主”的后果。在教學(xué)過程中，教師要創(chuàng)造良好的自由討論的氣氛和環(huán)境，簡要介紹案例的相關(guān)背景，在討論過程中對學(xué)生進(jìn)行引導(dǎo)，使案例討論緊緊圍繞主題展開。在理論教學(xué)與案例教學(xué)的關(guān)系中，理論教學(xué)是案例教學(xué)的基礎(chǔ)，案例教學(xué)是理論教學(xué)的運(yùn)用。③課堂討論式：教師把選擇好的案例事先發(fā)給學(xué)生，并提出思考題，指定參考書目，由同學(xué)各自閱讀、分析、思考，并將分析的意見寫成發(fā)言提綱，在課堂上開展對案例的分析、討論和辯論。第三水平長期毒性試驗（第二階段）（1）動物長期毒性試驗（半年以上）；（2）哺乳類動物致突變試驗；（3）嚙齒類動物2年致癌試驗；（4）人類藥代動力學(xué)試驗；（5）人類臨床試驗；（6）短期和長期用藥的流行病學(xué)資料。1簡述Ames 試驗、微核試驗的基本原理。22急性毒性試驗方法的要點：a物質(zhì)蓄積：試驗動物反復(fù)多次接觸化學(xué)物后，用：有的化學(xué)物在長期接觸后，機(jī)體內(nèi)雖不能測出其原型或代謝產(chǎn)物，：是指人或?qū)嶒瀯游镞B續(xù)接觸較長時間，較大劑量的化學(xué)毒物所產(chǎn)生的中毒效應(yīng)。②經(jīng)呼吸道染毒：通常每日26h，工業(yè)毒物可以縮短至1h，環(huán)境污染物可延長至8h。①優(yōu)點：受試物濃度和氧分壓比較穩(wěn)定，特別適于低濃度、長時間的慢性吸入染毒及大動物急性吸入染毒。⑵自由基：在其外層軌道中含有一個或多個不成對電子的分子或分子片段。毒理學(xué)試驗染毒途徑有哪些？答：①經(jīng)口灌胃染毒：是最常用的染毒途徑；②經(jīng)呼吸道靜式吸入染毒、動式吸入染毒；③經(jīng)皮膚染毒：研究外源化學(xué)物經(jīng)皮膚吸收應(yīng)當(dāng)盡量選擇皮膚解剖、生理與人類較近似的動物為對象，目前多選用家兔和豚鼠。⑵染色體畸變，包括染色單體型畸變、染色體型畸變。⑵體細(xì)胞：①癌變（體細(xì)胞突變是細(xì)胞癌變的重要基礎(chǔ)）；②致畸胎；③其他不良后果。5雙鏈斷裂修復(fù)：包括同源重組修復(fù)和非同源性末端連接，兩者最大的區(qū)別就是是否需要模板的幫助；6交聯(lián)修復(fù)：DNA鏈內(nèi)交聯(lián)會引起雙鏈斷裂，機(jī)體啟動兩種修復(fù)為無誤交聯(lián)修復(fù)和易誤交聯(lián)修復(fù)。染色體數(shù)目的變化，或稱基因組突變，如非整倍體和多倍體，非整倍體指增加或減少一條或幾條染色體；多倍數(shù)體指以染色體組為單位的增加。答：包括引發(fā)、促長、進(jìn)展三個階段。在選擇物種和品系時，應(yīng)考慮自發(fā)腫瘤率；②性別：雌雄各半；③年齡：使用剛斷乳的動物，以保證有足夠長的染毒和發(fā)生癌癥的時間，而且幼年動物解毒酶及免疫系統(tǒng)尚未完善，對致癌作用比較敏感。答：⑴著床前期：一般認(rèn)為，此時很少發(fā)生特異的致畸效應(yīng)，易發(fā)生胚泡死亡，稱為著床前丟失。答：致畸作用敏感期是器官發(fā)生期、劑量反應(yīng)關(guān)系復(fù)雜、典型致畸作用的劑量反應(yīng)曲線的斜率比較大、發(fā)育毒性尤其是致畸作用存在明顯的物種差異。目的：了