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毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則-文庫(kù)吧資料

2024-10-13 20:31本頁(yè)面
  

【正文】 質(zhì)或代謝產(chǎn)物在作用部位達(dá)到一定數(shù)量并停留一定時(shí)間,與組織大分子成分互相作用的結(jié)果。Zch值大,說(shuō)明Limac 與Limch之間的劑量范圍大,由極輕微的毒效應(yīng)到較為明顯的中毒表現(xiàn)之間發(fā)生發(fā)展的過(guò)程較為隱匿,易被忽視,故發(fā)生慢性中毒的危險(xiǎn)性大;反之,則說(shuō)明發(fā)生慢性中毒的危險(xiǎn)性小。Zac值小,說(shuō)明化學(xué)物質(zhì)從產(chǎn)生輕微損害到導(dǎo)致急性死亡的劑量范圍窄,引起死亡的危險(xiǎn)性大;反之,則說(shuō)明引起死亡的危險(xiǎn)性小。閾值(threshold):一種物質(zhì)使機(jī)體(人或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物)開(kāi)始發(fā)生效應(yīng)的劑量或濃度,即低于閾值時(shí)效應(yīng)不發(fā)生,而達(dá)到閾值時(shí)效應(yīng)將發(fā)生。通過(guò)統(tǒng)計(jì)處理計(jì)算得到,常用以表示急性毒性的大小,最敏感。其基本形式是U型,雙相劑量反應(yīng)曲線(xiàn)。通常把生物學(xué)標(biāo)志分為暴露標(biāo)志、效應(yīng)標(biāo)志和易感性標(biāo)志。靶器官(target organ):外源化學(xué)物直接發(fā)揮毒作用的器官。毒物(poison,toxicant):在較低的劑量下可導(dǎo)致機(jī)體損傷的物質(zhì)稱(chēng)為毒物。外源化學(xué)物(Xenobiotics):是在人類(lèi)生活的外界環(huán)境中存在、可能與機(jī)體接觸并進(jìn)入機(jī)體,在體內(nèi)呈現(xiàn)一定的生物學(xué)作用的化學(xué)物質(zhì),又稱(chēng)為“外源生物活性物質(zhì)”。第四篇:毒理學(xué)名詞解釋名詞解釋毒理學(xué)(Toxicology):研究外源性化學(xué)物質(zhì)對(duì)生物機(jī)體的損害作用的學(xué)科(傳統(tǒng)定義)。第四階段試驗(yàn):為慢性毒性試驗(yàn)和致癌試驗(yàn)。第二階段試驗(yàn):包括重復(fù)劑量毒性試驗(yàn)、遺傳毒性試驗(yàn)與發(fā)育毒性試驗(yàn)。?a、毒理學(xué)試驗(yàn)前的準(zhǔn)備工作:在進(jìn)行毒性鑒定之前,必須盡可能的收集受試樣品的相關(guān)資料,包括化學(xué)組成、理化性質(zhì)及生產(chǎn)工藝方面的資料。在接觸評(píng)定階段,由于人體可經(jīng)由多個(gè)途徑接觸化學(xué)毒物,在一生中的不同階段接觸化學(xué)毒物數(shù)量與種類(lèi)也不相同,會(huì)給接觸總量的估測(cè)帶來(lái)很大的不確定性。(定性或定量)⑷危險(xiǎn)度表征:是指在規(guī)定的條件下定性或定量地確定某規(guī)定機(jī)體、系統(tǒng)或(亞)人群發(fā)生已知的和潛在的有害作用的 概率,及其伴隨的不確定性。通過(guò)劑量反應(yīng)關(guān)系評(píng)定是危險(xiǎn)度評(píng)定的核心內(nèi)容。答:⑴危害識(shí)別:識(shí)別具有引起機(jī)體、系統(tǒng)或(亞)人群固有能力的因素的有害作用的種類(lèi)和性質(zhì)。目的:檢測(cè)受試物與機(jī)體長(zhǎng)期接觸所致的一般毒性和致癌作用,確定靶器官,探討中毒機(jī)制,獲得NOAEL 和LOAEL,判斷受試物能否使用,為制定擬使用者的衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)提供參考依據(jù)。毒動(dòng)學(xué)試驗(yàn)——了解生物轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化過(guò)程。目的:亞慢性毒性試驗(yàn)是為了確定較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)反復(fù)接觸受試物所引起的毒效應(yīng)強(qiáng)度、性質(zhì)和靶器官,初步估計(jì) LOAEL和NOAEL,預(yù)測(cè)對(duì)人體健康的危害性,并為慢性毒性試驗(yàn)和致癌試驗(yàn)的劑量設(shè)計(jì)和指標(biāo)選擇提供參考依據(jù)。目的:了解受試物多次接觸造成的潛在危害(14 和28 天),并研究是否具有遺傳毒性與發(fā)育毒性(致畸試驗(yàn))。與皮膚、眼接觸者需做刺激試驗(yàn)。答:⑴第一階段:急性毒性和局部毒性試驗(yàn)。4簡(jiǎn)述常用的發(fā)育毒性替代試驗(yàn)有哪幾種?答:⑴體外初篩試驗(yàn):①大鼠全胚胎培養(yǎng);②胚胎細(xì)胞微團(tuán)培養(yǎng);③小鼠胚胎干細(xì)胞試驗(yàn)。答:致畸作用敏感期是器官發(fā)生期、劑量反應(yīng)關(guān)系復(fù)雜、典型致畸作用的劑量反應(yīng)曲線(xiàn)的斜率比較大、發(fā)育毒性尤其是致畸作用存在明顯的物種差異。研究較多的是發(fā)育免疫毒性、神經(jīng)行為發(fā)育異常和兒童期腫瘤。⑶胎兒期:胎兒期外源化學(xué)物的不良作用主要表現(xiàn)為生長(zhǎng)遲緩、特異的功能障礙、經(jīng)胎盤(pán)致癌和偶見(jiàn)死胎。發(fā)育毒性的表現(xiàn)以結(jié)構(gòu)畸形最為突出,也可以有胚胎死亡和生長(zhǎng)遲緩。答:⑴著床前期:一般認(rèn)為,此時(shí)很少發(fā)生特異的致畸效應(yīng),易發(fā)生胚泡死亡,稱(chēng)為著床前丟失。⑷功能缺陷:生理、生化、免疫、行為、智力等方面的異常。⑵生長(zhǎng)改變:生長(zhǎng)遲緩,胎兒生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)低于正常對(duì)照均值2 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差。①高劑量:發(fā)生腫瘤劑量組,最大耐受劑量MTD;②中劑量:閾劑量組,高劑量1/2 或1/3(按等比級(jí)數(shù)下推);③低劑量:無(wú)作用劑量組,中劑量的1/2 或1/3 ⑷試驗(yàn)期限與染毒時(shí)間:原則上試驗(yàn)期限要求長(zhǎng)期或終身。在選擇物種和品系時(shí),應(yīng)考慮自發(fā)腫瘤率;②性別:雌雄各半;③年齡:使用剛斷乳的動(dòng)物,以保證有足夠長(zhǎng)的染毒和發(fā)生癌癥的時(shí)間,而且幼年動(dòng)物解毒酶及免疫系統(tǒng)尚未完善,對(duì)致癌作用比較敏感。4簡(jiǎn)述嚙齒類(lèi)動(dòng)物致癌試驗(yàn)在動(dòng)物選擇、劑量選擇、動(dòng)物數(shù)量、觀察期限及觀察指標(biāo)選擇的特點(diǎn)(化學(xué)致癌試驗(yàn)的要點(diǎn))。簡(jiǎn)述化學(xué)致癌物的分類(lèi)。⑵促長(zhǎng)階段的主要特征:①在基因表達(dá)和細(xì)胞水平上有可逆性;②持續(xù)給以促長(zhǎng)劑才可維持促長(zhǎng)細(xì)胞群;③對(duì)衰老、飲食和激素因子敏感;④劑量反應(yīng)關(guān)系顯示有可測(cè)閾值和最大作用。答:包括引發(fā)、促長(zhǎng)、進(jìn)展三個(gè)階段。D、組4,人類(lèi)可能非致癌物。組2B,對(duì)人類(lèi)是可能致癌物,指對(duì)人類(lèi)致癌性證據(jù)有限,對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物致癌性證據(jù)并不充分。對(duì)人類(lèi)致癌性證據(jù)充分者屬于本組。染色體數(shù)目的變化,或稱(chēng)基因組突變,如非整倍體和多倍體,非整倍體指增加或減少一條或幾條染色體;多倍數(shù)體指以染色體組為單位的增加。③體內(nèi)試驗(yàn)與體外試驗(yàn)配合。②通常的實(shí)驗(yàn)材料有病毒、細(xì)菌、真菌、培養(yǎng)的哺乳細(xì)胞、植物、昆蟲(chóng)及哺乳動(dòng)物等。3簡(jiǎn)述遺傳毒理學(xué)試驗(yàn)成組應(yīng)用的原則。5雙鏈斷裂修復(fù):包括同源重組修復(fù)和非同源性末端連接,兩者最大的區(qū)別就是是否需要模板的幫助;6交聯(lián)修復(fù):DNA鏈內(nèi)交聯(lián)會(huì)引起雙鏈斷裂,機(jī)體啟動(dòng)兩種修復(fù)為無(wú)誤交聯(lián)修復(fù)和易誤交聯(lián)修復(fù)。3堿基切除修復(fù):DNA 糖基酶,AP 內(nèi)切酶、聚合酶、連接酶。⑵常見(jiàn)修復(fù)機(jī)制:⒈直接修復(fù):依賴(lài)光聚合酶的光復(fù)活以及依賴(lài)烷基轉(zhuǎn)移酶的“適應(yīng)性”反應(yīng)。答:⑴化學(xué)致突變作用的模式為損傷修復(fù)突變。⑵體細(xì)胞:①癌變(體細(xì)胞突變是細(xì)胞癌變的重要基礎(chǔ));②致畸胎;③其他不良后果。答:突變的后果取決于化學(xué)毒物所作用的靶細(xì)胞。后果:對(duì)于人類(lèi),多倍體大多不能存活。后果:產(chǎn)生穩(wěn)定的畸變或不穩(wěn)定的畸變。⑵染色體畸變,包括染色單體型畸變、染色體型畸變。答:⑴基因突變,:包括堿基臵換(轉(zhuǎn)換、顛換)、移碼突變(插入或缺失)和大段損傷。答:急性毒性試驗(yàn)動(dòng)物的選擇:大鼠為首選的嚙齒類(lèi)動(dòng)物,動(dòng)物要求剛成年,健康,未曾交配和受孕的,試驗(yàn)動(dòng)物的體重與年齡有一定的關(guān)系,常用的動(dòng)物體重范圍:大鼠180~220g,小鼠18~25g,兔2~;動(dòng)物的性別是雌雄各半。④注射染毒。毒理學(xué)試驗(yàn)染毒途徑有哪些?答:①經(jīng)口灌胃染毒:是最常用的染毒途徑;②經(jīng)呼吸道靜式吸入染毒、動(dòng)式吸入染毒;③經(jīng)皮膚染毒:研究外源化學(xué)物經(jīng)皮膚吸收應(yīng)當(dāng)盡量選擇皮膚解剖、生理與人類(lèi)較近似的動(dòng)物為對(duì)象,目前多選用家兔和豚鼠。⑷電子轉(zhuǎn)移。⑵共價(jià)結(jié)合:親電子劑以共價(jià)結(jié)合方式與靶分子結(jié)合。2簡(jiǎn)述靶分子反應(yīng)的幾種類(lèi)型。⑵自由基:在其外層軌道中含有一個(gè)或多個(gè)不成對(duì)電子的分子或分子片段。2簡(jiǎn)述終毒物的四種類(lèi)型。27列出并描述五種類(lèi)型毒性相互作用::指每一化學(xué)物以相同的方式,相同的機(jī)制,作用于相同的靶,僅僅他們的效力不同。:—反應(yīng)(效應(yīng))關(guān)系,確定未觀察到有害作用的劑量和其觀察到有害作用的最低劑量,提出安全限量參考值。①優(yōu)點(diǎn):受試物濃度和氧分壓比較穩(wěn)定,特別適于低濃度、長(zhǎng)時(shí)間的慢性吸入染毒及大動(dòng)物急性吸入染毒。①優(yōu)點(diǎn):設(shè)備簡(jiǎn)單、操作方便、經(jīng)濟(jì)、受試物消耗少,適合于小鼠方②缺點(diǎn):氧氣減少,濃度不穩(wěn)定,經(jīng)皮吸收,不適合稍大動(dòng)物⑵動(dòng)式吸入染毒方法:即采用機(jī)械通風(fēng)為動(dòng)力,連續(xù)不斷地將含有已知濃度受試物的新鮮空氣送入染毒柜內(nèi),并排出等量的污染氣體,使染毒濃度保持相對(duì)穩(wěn)定。答:⑴靜式吸入染毒法:實(shí)驗(yàn)動(dòng)物臵于一個(gè)有一定體積的密閉容器內(nèi),加入定量的易揮發(fā)的液態(tài)化合物或一定體積的氣態(tài)化合物,在容器內(nèi)形成所需要的受試化合物濃度的空氣環(huán)境。④經(jīng)靜脈注射染毒:長(zhǎng)期操作實(shí)施困難,必要時(shí)可用腹腔替代。②經(jīng)呼吸道染毒:通常每日26h,工業(yè)毒物可以縮短至1h,環(huán)境污染物可延長(zhǎng)至8h。受試物摻入飼料的最大量有嚴(yán)格的規(guī)定,30 天試驗(yàn)不得超過(guò)10g/100g 飼料,亞慢性90 天試驗(yàn)不得超過(guò)8g/100g 飼料,慢性試驗(yàn)不得超過(guò)5g/100g 飼料,否則會(huì)影響動(dòng)物的營(yíng)養(yǎng)狀況,從而影響生長(zhǎng)發(fā)育。⑵染毒方式、劑量選擇、染毒期限:盡量選擇和人類(lèi)接觸途徑相似的方式,盡量與預(yù)期進(jìn)行的慢性毒性作用研究的接觸途徑相一致。答:⑴實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的選擇:亞慢性毒性作用研究一般要求選擇兩種實(shí)驗(yàn)動(dòng)物,一種為嚙齒類(lèi),另一種為非嚙齒類(lèi),如大鼠和狗,以便全面了解受試物的毒性特征。22急性毒性試驗(yàn)方法的要點(diǎn):a物質(zhì)蓄積:試驗(yàn)動(dòng)物反復(fù)多次接觸化學(xué)物后,用:有的化學(xué)物在長(zhǎng)期接觸后,機(jī)體內(nèi)雖不能測(cè)出其原型或代謝產(chǎn)物,:是指人或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物連續(xù)接觸較長(zhǎng)時(shí)間,較大劑量的化學(xué)毒物所產(chǎn)生的中毒效應(yīng)。:急性毒性(acute toxicity)是指機(jī)體(實(shí)驗(yàn)動(dòng)物或人)一次或24h 內(nèi)多次接觸一定劑量外源化學(xué)物后在短期內(nèi)所產(chǎn)生的毒性效應(yīng),包括一般行為、外觀改變、大體形態(tài)變化以及死亡效應(yīng)。b、表現(xiàn):發(fā)育生物體死亡,生長(zhǎng)改變,結(jié)構(gòu)異常,功能缺陷。⑵微核試驗(yàn)MNT,是觀察受試動(dòng)物能否產(chǎn)生微核的試驗(yàn),主要可檢出DNA 斷裂劑和非整倍體誘變劑。1簡(jiǎn)述Ames 試驗(yàn)、微核試驗(yàn)的基本原理。?原理:是染色體或染色單體的無(wú)著絲點(diǎn)斷片或紡錘絲受損傷而丟失整個(gè)染色體,在細(xì)胞分裂后期遺留在胞質(zhì)中,單獨(dú)形成的次核,因其比主核小,故稱(chēng)微核。:①通過(guò)實(shí)驗(yàn)測(cè)定毒物的致死劑量以及其他急性毒性參數(shù),以LD50為最主要參數(shù);②通過(guò)觀察動(dòng)物中毒表現(xiàn),毒作用強(qiáng)度和死亡情況,初步評(píng)價(jià)毒物對(duì)機(jī)體的毒作用效應(yīng)特征、靶器官、劑量反應(yīng)關(guān)系和對(duì)人體產(chǎn)生所害的危險(xiǎn)性;③為后續(xù)的重復(fù)劑量、亞慢性和慢性毒性實(shí)驗(yàn)研究以及其他毒理實(shí)驗(yàn)提供接觸劑量設(shè)計(jì)依據(jù);④提供毒理學(xué)機(jī)制研究的初步線(xiàn)索。(4)明確是原形藥物還是某種特定代謝產(chǎn)物引起的毒性反應(yīng);(5)明確動(dòng)物毒性劑量和臨床劑量之間的關(guān)系,為臨床安全 用藥提供依據(jù)。第三水平長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)(第二階段)(1)動(dòng)物長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)(半年以上);(2)哺乳類(lèi)動(dòng)物致突變?cè)囼?yàn);(3)嚙齒類(lèi)動(dòng)物2年致癌試驗(yàn);(4)人類(lèi)藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn);(5)人類(lèi)臨床試驗(yàn);(6)短期和長(zhǎng)期用藥的流行病學(xué)資料。第三篇:毒理學(xué)簡(jiǎn)答題? 第一水平急性毒性試驗(yàn):(1)致死的量效曲線(xiàn)和可能的器官損傷;(2)眼睛和皮膚刺激性試驗(yàn);(3)致突變活性初篩。案例教學(xué)法強(qiáng)調(diào)“授之漁而非授之魚(yú)”,對(duì)于思想政治理論課教師,不只是傳授學(xué)生課本的知識(shí),更重要的是教導(dǎo)學(xué)生思考的過(guò)程,學(xué)生需要的不只是成堆的理論知識(shí),更需要的是能夠活用理論知識(shí)的能力;教師應(yīng)賦予學(xué)生思考及行動(dòng)的自由,發(fā)展學(xué)生個(gè)人的分析能力,提高學(xué)生傾聽(tīng)和溝通的能力,增進(jìn)學(xué)生獨(dú)立思考的能力。這種方式讓學(xué)生以主角的身份積極參與到教學(xué)活動(dòng)中,使其在民主自由的氣氛中交流彼此的看法,學(xué)生學(xué)習(xí)的興趣大大提高。③課堂討論式:教師把選擇好的案例事先發(fā)給學(xué)生,并提出思考題,指定參考書(shū)目,由同學(xué)各自閱讀、分析、思考,并將分析的意見(jiàn)寫(xiě)成發(fā)言提綱,在課堂上開(kāi)展對(duì)案例的分析、討論和辯論。②簡(jiǎn)單列舉式:是教師在系統(tǒng)講授了某一理論后,舉一、兩個(gè)案例,用剛講過(guò)的理論去分析解剖,也可請(qǐng)學(xué)生先分析、發(fā)表意見(jiàn),教師再做總結(jié)。運(yùn)用案例進(jìn)行教學(xué),要根據(jù)不同的內(nèi)容、不同的對(duì)象來(lái)決定運(yùn)用方式,歸納起來(lái)大致有以下三種。課堂理論講授應(yīng)當(dāng)是誘導(dǎo)式和啟發(fā)式的,應(yīng)該與案例討論結(jié)合起來(lái)。在理論教學(xué)與案例教學(xué)的關(guān)系中,理論教學(xué)是案例教學(xué)的基礎(chǔ),案例教學(xué)是理論教學(xué)的運(yùn)用。案例中往往同時(shí)包含多個(gè)理論知識(shí)點(diǎn),分析時(shí)比較復(fù)雜,難以理出頭緒,這就要求教師既要把理論知識(shí)講透,又要能指導(dǎo)學(xué)生運(yùn)用理論去分析實(shí)際。 案例教學(xué)固然很重要,但案例教學(xué)并不能完全取代理論教學(xué)。他們過(guò)分關(guān)注社會(huì)腐敗的一面,懷疑和否定社會(huì)積極的一面。在教學(xué)過(guò)程中,教師要?jiǎng)?chuàng)造良好的自由討論的氣氛和環(huán)境,簡(jiǎn)要介紹案例的相關(guān)背景,在討論過(guò)程中對(duì)學(xué)生進(jìn)行引導(dǎo),使案例討論緊緊圍繞主題展開(kāi)。(三)案例解釋時(shí)應(yīng)注意把握以下三對(duì)關(guān)系 在傳統(tǒng)教學(xué)中,教師占有絕對(duì)的主導(dǎo)地位,學(xué)生是教學(xué)的客體,處于被動(dòng)和服從地位。如,在講授經(jīng)濟(jì)和政治關(guān)系時(shí),可以采用美國(guó)霸權(quán)主義的推行在世界范圍內(nèi)帶來(lái)的后果,如科索沃戰(zhàn)爭(zhēng)、阿富汗戰(zhàn)爭(zhēng)和伊拉克戰(zhàn)爭(zhēng)等??引導(dǎo)學(xué)生要正確認(rèn)識(shí)霸權(quán)主義。如在講人生價(jià)值時(shí),引入“北大才子賣(mài)肉”、“廣州碩士賣(mài)豬肉”和“大學(xué)生做村官”等事件,由于這一系列事件和大學(xué)生就業(yè)以及人生價(jià)值的實(shí)現(xiàn)有密切聯(lián)系,在學(xué)生中間獲得強(qiáng)烈反響,課堂討論的氣氛也十分活躍。學(xué)生自然希望案例越有趣越好,但教師有自己的責(zé)任,而且案例過(guò)多,會(huì)沖淡課本知識(shí),出現(xiàn)“喧賓奪主”的后果。通過(guò)講述案例,增強(qiáng)了趣味性,使學(xué)生對(duì)“資本”這個(gè)知識(shí)點(diǎn)能有比較形象的理解??梢粤信e孫悟空七十二變的故事,孫悟空雖然可以有不同的變化,但它本身是孫猴子,以此來(lái)比喻資本雖然可以在不同運(yùn)動(dòng)階段采取不同的物質(zhì)形式,但它本質(zhì)上是一種特殊的價(jià)值。例如,在講授“資本”一節(jié)內(nèi)容時(shí),需要講清資本的本質(zhì)屬性(資本是一種特殊的價(jià)值)、表現(xiàn)形式(資本表現(xiàn)為不同的物質(zhì)形式)和基本特點(diǎn)(資本的運(yùn)動(dòng)性、增值性和返還性)。選擇趣味性較強(qiáng)的案例,并以幽默詼諧的語(yǔ)言演繹出來(lái),往往會(huì)收到事半功倍的效果。例如,在講“貨幣的本質(zhì)”時(shí)就給學(xué)生舉世界文學(xué)史上“四大吝嗇鬼”(夏洛克、阿巴貢、潑
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