【正文】 合毒性效應(yīng)低于各個外源化學(xué)物單獨毒性效應(yīng)的總和，即為拮抗作用。毒理學(xué)試驗染毒途徑有哪些？ 答：①經(jīng)口灌胃染毒：是最常用的染毒途徑； ②經(jīng)呼吸道靜式吸入染毒、動式吸入染毒； ③經(jīng)皮膚染毒：研究外源化學(xué)物經(jīng)皮膚吸收應(yīng)當(dāng)盡量選擇皮膚解剖、生理與人類較近似的動物為對象，目前多選用家兔和豚鼠。但由于研究化學(xué)物經(jīng)皮膚吸收的毒性（求經(jīng)皮 LD50）所需的實驗動物較多，使用家兔、豚鼠不夠經(jīng)濟，也常用大鼠代替。④注射染毒。簡述急性毒性試驗動物的選擇。答：急性毒性試驗動物的選擇： 大鼠為首選的嚙齒類動物，動物要求剛成年，健康，未曾交配和受孕的，試驗動物的體重與年齡有一定的關(guān)系，常用的動物體重范圍：大鼠180~220g，小鼠18~25g，兔2~； 動物的性別是雌雄各半。簡述 LD50概念、毒理學(xué)意義。答：⑴LD50：引起一組收拾試驗動物半數(shù)死亡的劑量或濃度 ⑵意義： ①標(biāo)準(zhǔn)化藥物毒作用強度，評價藥物對機體毒性的大??；②計算藥物的治療指數(shù)，藥效劑量和毒性劑量的距離；治療指數(shù)=半數(shù)致死量（LD50）/半數(shù)有效量（ED50）。③為后續(xù)的重復(fù)給藥毒理學(xué)試驗劑量的選擇提供參考；④通過比較不同途徑的LD50值，獲得生物利用度的信息⑤試驗結(jié)果推測人類的致死劑量以及中毒后的體征，為臨床毒副反應(yīng)提供監(jiān)測參考。簡述短期重復(fù)劑量毒性作用、亞慢性毒性和慢性毒性作用的概念、目的。答：⑴短期重復(fù)劑量毒性：指實驗動物或人連續(xù)接觸外源化學(xué)物超過14天～30天所產(chǎn)生的中毒效應(yīng)。（28天短期毒性試驗）。⑵亞慢性毒性：是指實驗動物或人連續(xù)較長期（16月，相當(dāng)于生命周期的1/10）接觸外源化學(xué)物所產(chǎn)生的中毒效應(yīng)。（90天亞慢性毒性試驗）。⑶慢性毒性：是指實驗動物長期染毒外源化學(xué)物所引起的毒性效應(yīng)（6月以上，24個月慢性毒性試驗）。⑷重復(fù)染毒毒性、亞慢性毒性和慢性毒性試驗的目的： ①觀察長期接觸受試物的毒性效應(yīng)譜、毒作用特點和毒作用靶器官，了解其毒性機制。②觀察長期接觸受試物毒性作用的可逆性。③研究重復(fù)接觸受試物毒性作用的劑量反應(yīng)（效應(yīng)）關(guān)系，從初步了解到確定未觀察到有害作用的劑量（NOAEL）和其觀察到有害作用的最低劑量（LOAEL），為制定人類接觸的安全限量提供參考值。④確定不同動物物種對受試物的毒效應(yīng)的差異，為將研究結(jié)果外推到人提供依據(jù)。簡述亞慢性毒性試驗研究動物的選擇（年齡）、劑量選擇、染毒期限。答：⑴實驗動物的選擇：亞慢性毒性作用研究一般要求選擇兩種實驗動物，一種為嚙齒類，另一種為非嚙齒類，如大鼠和狗，以便全面了解受試物的毒性特征。由于亞慢性毒性試驗期較長，所以被選擇動物的體重（年齡）應(yīng)較小，如小鼠應(yīng)為15g左右大鼠100g左右。⑵染毒方式、劑量選擇、染毒期限：盡量選擇和人類接觸途徑相似的方式，盡量與預(yù)期進(jìn)行的慢性毒性作用研究的接觸途徑相一致。①經(jīng)口染毒：灌胃法、喂飼法、膠囊法，大小鼠建議灌胃，犬膠囊法或灌胃法。受試物摻入飼料的最大量有嚴(yán)格的規(guī)定，30 天試驗不得超過 10g/100g 飼料，亞慢性 90 天試驗不得超過 8g/100g 飼料，慢性試驗不得超過5g/100g飼料，否則會影響動物的營養(yǎng)狀況，從而影響生長發(fā)育。亞慢性毒性試驗每日染毒的時間應(yīng)保持一致，一般在每日上午進(jìn)行，給藥后喂食。②經(jīng)呼吸道染毒：通常每日26h，工業(yè)毒物可以縮短至1h，環(huán)境污染物可延長至8h。③經(jīng)皮染毒：每天6h，每周對染毒部位脫毛一次。④經(jīng)靜脈注射染毒：長期操作實施困難，必要時可用腹腔替代。亞慢性和慢性毒性試驗有哪些觀察指標(biāo)？ 答：⑴觀察指標(biāo)有： ①一般觀察：觀察實驗動物的進(jìn)食量、體重、外觀體征和行為活動、糞便性狀等； ②實驗室檢測項目：血液學(xué)指標(biāo)、血液生化學(xué)指標(biāo)、系統(tǒng)尸解和病理組織學(xué)檢查、可逆性觀察、指標(biāo)觀察時間、特異性指標(biāo)及其他。簡述遺傳學(xué)損傷（致突變作用）的類型及其后果。答：⑴基因突變，包括堿基置換（轉(zhuǎn)換、顛換）、移碼突變（插入或缺失）和大段損傷。⒈堿基置換后果： ①錯義突變：突變后引起氨基酸序列改變； ②無義突變：突變成終止密碼子，使肽鏈合成提前終止； ③同義突變：突變后不引起氨基酸序列改變。⒉移碼突變的后果：較易形成致死性突變。⑵染色體畸變，包括染色單體型畸變、染色體型畸變。⒈染色體結(jié)構(gòu)異常的類型：①缺失（末端缺失、中間缺失）；②重復(fù)；③倒位（臂內(nèi)倒位、臂間倒位）；④易位。⒉后果：產(chǎn)生穩(wěn)定的畸變或不穩(wěn)定的畸變。⑶染色體數(shù)目改變（基因組突變）。后果：對于人類，多倍體大多不能存活。簡述化學(xué)致突變作用的模式以及常見的DNA損傷修復(fù)機制。答：⑴化學(xué)致突變作用的模式為損傷修復(fù)突變。只有修復(fù)功能飽和或能力不足時才會引起突變，修復(fù)成功，損傷不發(fā)生，修復(fù)失敗，發(fā)生突變。⑵常見修復(fù)機制：⒈直接修復(fù)：依賴光聚合酶的光復(fù)活以及依賴烷基轉(zhuǎn)移酶的“適應(yīng)性”反應(yīng)。⒉切除修復(fù)： ①核苷酸切除修復(fù)：DNA內(nèi)切酶、DNA聚合酶、DNA連接酶，是所有生物體內(nèi)最常見的修復(fù)機制。②堿基切除修復(fù)：DNA糖基酶，AP內(nèi)切酶、聚合酶、連接酶。⒊錯配修復(fù)：識別并出去錯配的堿基對。⒋雙鏈斷裂修復(fù)； ⒌交聯(lián)修復(fù)遺傳毒理學(xué)試驗的主要遺傳學(xué)終點有基因突變、染色體畸變、染色體組畸變、DNA原始損傷。簡述化學(xué)致癌的三個過程及主要特征。答：包括引發(fā)、促長、進(jìn)展三個階段。⑴引發(fā)階段的主要特征：①不可逆性、引發(fā)細(xì)胞在形態(tài)學(xué)上無法識別；②對外源性化學(xué)物質(zhì)和其他化學(xué)因素敏感、引發(fā)細(xì)胞可能自發(fā)（內(nèi)源性）啟動；③需經(jīng)細(xì)胞分裂“固定突變”，劑量反應(yīng)關(guān)系良好，但很難確定閾值。⑵促長階段的主要特征①在基因表達(dá)和細(xì)胞水平上有可逆性；②持續(xù)給以促長劑才可維持促長細(xì)胞群；③對衰老、飲食和激素因子敏感；④劑量反應(yīng)關(guān)系顯示有可測閾值和最大作用。⑶進(jìn)展階段的主要特征：①生長速度快；②侵襲性和轉(zhuǎn)移能力強；③生化學(xué)和免疫性狀改變。簡述化學(xué)致癌物的分類。根據(jù)化學(xué)致癌物引起癌變的機制和模式分類： ⑴遺傳毒性致癌物；⑵表觀遺傳毒性致癌物；⑶未分類：二惡烷、美舍吡倫等。簡述嚙齒類動物致癌試驗在動物選擇、劑量選擇、動物數(shù)量、觀察期限及觀察指標(biāo)選擇的特點（化學(xué)致癌試驗的要點）。答：⑴動物選擇： ①物種和品系：可選用兩種嚙齒類動物，如大、小鼠。在選擇物種和品系時，應(yīng)考慮自發(fā)腫瘤率；②性別：雌雄各半；③年齡：使用剛斷乳的動物，以保證有足夠長的染毒和發(fā)生癌癥的時間，而且幼年動物解毒酶及免疫系統(tǒng)尚未完善，對致癌作用比較敏感。⑵動物數(shù)量：每組雌雄至少50只，共100只 ⑶劑量選擇： 一般設(shè)3個染毒劑量組和1個對照組。①高劑量：發(fā)生腫瘤劑量組，最大耐受劑量 MTD；②中劑量：閾劑量組，高劑量 1/2或 1/3（按等比級數(shù)下推）；③低劑量：無作用劑量組，中劑量的1/2或1/3 ⑷試驗期限與染毒時間：原則上試驗期限要求長期或終身。，大鼠2年發(fā)育毒性有哪些主要表現(xiàn)？答：發(fā)育毒性的主要表現(xiàn)有： ⑴發(fā)育生物體死亡：受精卵未發(fā)育即死亡或胚泡未著床即死亡，或著床后發(fā)育到某一階段死亡。⑵生長改變：生長遲緩，胎兒生長發(fā)育指標(biāo)低于正常對照均值2個標(biāo)準(zhǔn)差。⑶結(jié)構(gòu)異常：胎兒形態(tài)結(jié)構(gòu)異常，即畸形。⑷功能缺陷：生理、生化、免疫、行為、智力等方面的異常。試述發(fā)育各階段毒作用特點（主要表現(xiàn)）。答：⑴著床前期：一般認(rèn)為，此時很少發(fā)生特異的致畸效應(yīng)，易發(fā)生胚泡死亡，稱為著床前丟失。⑵器官形成期：著床后孕體即進(jìn)入器官形成期，直到硬腭閉合。發(fā)育毒性的表現(xiàn)以結(jié)構(gòu)畸形最為突出，也可以有胚胎死亡和生長遲緩。該期是發(fā)生結(jié)構(gòu)畸形的關(guān)鍵期，也稱致畸敏感期。⑶胎兒期：胎兒期外源化學(xué)物的不良作用主要表現(xiàn)為生長遲緩、特異的功能障礙、經(jīng)胎盤致癌和偶見死胎。⑷圍生期：和出生后的發(fā)育期圍生期是一生中對致癌物最敏感的時期。研究較多的是發(fā)育免疫毒性、神經(jīng)行為發(fā)育異常和兒童期腫瘤。簡述發(fā)育毒性作用的特點。答：致畸作用敏感期是器官發(fā)生期、劑量反應(yīng)關(guān)系復(fù)雜、典型致畸作用的劑量反應(yīng)曲線的斜率比較大、發(fā)育毒性尤其是致畸作用存在明顯的物種差異。簡述常用的發(fā)育毒性替代試驗有哪幾種？ 答：⑴體外初篩試驗：①大鼠全胚胎培養(yǎng)；②胚胎細(xì)胞微團培養(yǎng)；③小鼠胚胎干細(xì)胞試驗。⑵體內(nèi)初篩試驗簡述四階段毒理學(xué)安全性評價的主要內(nèi)容以及主要目的。答⑴第一階段：急性毒性和局部毒性試驗。目的：主要是測定LD50或LC50，對受試物的急性毒性進(jìn)行分級，為其他試驗的劑量設(shè)計提供參數(shù)，根據(jù)毒作用的性質(zhì)、特點推測靶器官。與皮膚、眼接觸者需做刺激試驗。⑵第二階段：重復(fù)劑量毒性、遺傳毒性與發(fā)育毒性試驗。目的：了解受試物多次接觸造成的潛在危害（14和28天），并研究是否具有遺傳毒性與發(fā)育毒性（致畸試驗）。⑶第三階段：亞慢性毒性試驗、生殖毒性試驗和毒動學(xué)試驗。目的：亞慢性毒性試驗是為了確定較長時間內(nèi)反復(fù)接觸受試物所引起的毒效應(yīng)強度、性質(zhì)和靶器官，初步估計LOAEL和NOAEL，預(yù)測對人體健康的危害性，并為慢性毒性試驗和致癌試驗的劑量設(shè)計和指標(biāo)選擇提供參考依據(jù)。生殖毒性試驗——觀察對生殖是否有影響。毒動學(xué)試驗——了解生物轉(zhuǎn)運和轉(zhuǎn)化過程。⑷第四階段：慢性毒性試驗和致癌試驗。目的：檢測受試物與機體長期接觸所致的一般毒性和致癌作用，確定靶器官，探討中毒機制，獲得NOAEL和LOAEL，判斷受試物能否使用，為制定擬使用者的衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)提供參考依據(jù)。簡述外源性化學(xué)物危險度評定的主要步驟。答：⑴危害識別：明確外源化學(xué)物對機體損害作用存在與否⑵危害表征（劑量反應(yīng)評定）：定量評定接觸劑量與損害程度的關(guān)系。通過劑量反應(yīng)關(guān)系評定是危險度評定的核心內(nèi)容。⑶暴露評定：確定人類實際接觸量和接觸情況。⑷危險度表征：在此接觸情況下，對人群危害度的評定。3人群流行病學(xué)調(diào)查資料：在職業(yè)接觸人群或環(huán)境污染地區(qū)居民中進(jìn)行的調(diào)查藥物毒性的臨床觀察意外事故的原因追查對志愿人員的實驗與檢測。4（GHS）包括5部分：導(dǎo)言、物理危害、健康危害、環(huán)境危害、附件。要素：按其健康、環(huán)境和物理危害對物質(zhì)和混合物進(jìn)行分類的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一危害公示要素，包括標(biāo)簽和安全數(shù)據(jù)單的要求第五篇：毒理學(xué)練習(xí)毒 理 學(xué) 練習(xí)第一章總論一、論述題1．試述藥物毒性作用的類別并舉例說明、意義及局限性和新藥上市后仍應(yīng)注意的問題。二、名詞解釋:； ；；；；；；第二章毒物代謝動力學(xué)一、論述題：。二、名詞解釋：；；；；；；；；；；；第三章藥物對肝臟的毒性作用一、簡答題試簡述藥物引起肝損傷的常見類型二、名詞解釋：； ；第四章藥物對腎臟的毒性作用一、論述題二、簡答題試簡述如何測定腎小球濾過率三、名詞解釋：腎小球濾過率第五章藥物對心血管系統(tǒng)的毒性作用一、論述題：二、簡答題三、名詞解釋：；第六章藥物對呼吸系統(tǒng)的毒性作用一、論述題二、簡答題三、名詞解釋肺微粒體酶第七章藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用一、論述題。3．試述產(chǎn)生神經(jīng)系統(tǒng)毒性作用藥物的主要種類。4．舉例說明藥物引起神經(jīng)肌肉損害的臨床表現(xiàn)和機制。二、簡述題簡述下述藥物及毒素的神經(jīng)毒性及作用機制:；2．利血平；3．嗎啡；4．異煙肼；5．氨基苷類抗生素；6．順鉑；第八章藥物對內(nèi)分泌系統(tǒng)的毒性作用一、論述題試述丙硫氧嘧啶致甲狀腺腫大的毒性機制二、簡答題試簡述激素間相互作用方式（3種）；試簡述藥物對甲狀腺毒性的檢測方法三、名詞解釋；2內(nèi)分泌腺第九章藥物對免疫系統(tǒng)的毒性作用一、論述題1．試述藥物通過哪些方式對免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抑制作用。、機制及生物學(xué)特點二、簡答題1．試簡述免疫毒性檢測的臨床試驗主要有哪些？三、名詞解釋1．細(xì)胞因子；2．體液免疫；3．變態(tài)反應(yīng)；4．免疫應(yīng)答第十章藥物對血液系統(tǒng)的毒性作用一、論述題。二、簡答題(G6PD)缺陷人群為什么要慎用伯氨喹啉、磺胺類等氧化類藥物?三、名詞解釋：骨髓抑制、血小板減少癥、造血生長因子第十三章藥物致癌作用一、論述題：二、簡答題致癌作用；直接致癌劑；間接致癌劑；促癌劑；癌基因第十四章藥物生殖和發(fā)育毒性作用一、論述題二、簡答題三、名詞解釋：胚胎毒性；致畸性；致畸劑；母體毒性；至畸指數(shù) 第十五章藥物的遺傳毒性一、論述題？二、名詞解釋突變；遺傳毒性；致突變性；誘發(fā)突變第十六章藥物成癮和藥物依賴性一、論述題二、簡答題。2．以嗎啡為例，論簡述戒斷綜合癥的特征及臨床表現(xiàn)。；； ； 第二十章全身用藥的毒性研究一、論述題1．試述急性毒性試驗的目的及依據(jù)。二、簡答題三、名詞解釋LD50；ED50；最大耐受量；最大給藥量；死量；第二十四章藥物臨床應(yīng)用的毒性問題一、論述題二、簡答題三、名詞解釋；近似致