【正文】 規(guī)致畸試驗(yàn)是評(píng)定外源化學(xué)物是否具有致畸作用的標(biāo)準(zhǔn)方法，動(dòng)物首選大鼠（小鼠和家兔），可以作為致畸試驗(yàn)陽性對(duì)照物的是維生素A、敵枯雙、五氯酚鈉。⑵器官形成期：著床后孕體即進(jìn)入器官形成期，直到硬腭閉合。⑵動(dòng)物數(shù)量：每組雌雄至少50只，共100 只⑶劑量選擇： 一般設(shè)3 個(gè)染毒劑量組和1 個(gè)對(duì)照組。⑴引發(fā)階段的主要特征：①不可逆性、引發(fā)細(xì)胞在形態(tài)學(xué)上無法識(shí)別；②對(duì)外源性化學(xué)物質(zhì)和其他化學(xué)因素敏感、引發(fā)細(xì)胞可能自發(fā)（內(nèi)源性）啟動(dòng)；③需經(jīng)細(xì)胞分裂“固定突變”，劑量反應(yīng)關(guān)系良好，但很難確定閾值。？a、組1，對(duì)人類是致癌物。3遺傳毒理學(xué)試驗(yàn)的主要遺傳學(xué)終點(diǎn)有哪些? 答：遺傳毒理學(xué)試驗(yàn)的主要遺傳學(xué)終點(diǎn)有基因突變、染色體畸變、染色體組畸變、DNA 原始損傷。3簡述化學(xué)致突變作用的模式以及常見的DNA 損傷修復(fù)機(jī)制。染色體結(jié)構(gòu)異常的類型：①缺失（末端缺失、中間缺失）；②重復(fù)；③倒位（臂內(nèi)倒位、臂間倒位）；④易位。但由于研究化學(xué)物經(jīng)皮膚吸收的毒性（求經(jīng)皮LD50）所需的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物較多，使用家兔、豚鼠不夠經(jīng)濟(jì)，也常用大鼠代替。⑶親核物；⑷活性氧化還原反應(yīng)物：一種特殊的產(chǎn)生氧化還原活性還原劑的機(jī)制。②缺點(diǎn)：設(shè)備要求高，消耗受試物量很大，操作比較復(fù)雜，費(fèi)時(shí)費(fèi)工，易于污染操作室環(huán)境。③經(jīng)皮染毒：每天6h，每周對(duì)染毒部位脫毛一次。2簡述亞慢性毒性試驗(yàn)研究動(dòng)物的選擇（年齡）、劑量選擇、染毒期限。答：⑴Ames 試驗(yàn)，又稱細(xì)菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)，是利用突變體的測(cè)試菌株，觀察受試動(dòng)物能否糾正或補(bǔ)償突變體所攜帶的突變改變，判斷其致突變性。四、簡答題？（1）藥物固有的作用特征（2）到達(dá)靶器官的量和滯留時(shí)間（3）機(jī)體對(duì)藥物的處置能力（4）機(jī)體靶器官對(duì)藥物的易感性？(1)當(dāng)受試藥物為前體藥物而其代謝產(chǎn)物已知是活性藥物時(shí)；(2)當(dāng)藥物可被轉(zhuǎn)化為一種或多種具有藥理或毒理活性代謝產(chǎn)物，且這些產(chǎn)物可導(dǎo)致明顯的組織器官反應(yīng)時(shí)；(3)受試藥物在體內(nèi)可被廣泛生物轉(zhuǎn)化時(shí)；五、論述題?(1)通過給藥劑量、藥物體液濃度和毒性反應(yīng)之間的關(guān)系,闡明引起試驗(yàn)動(dòng)物全身申毒的量效關(guān)系和時(shí)效關(guān)系；(2)結(jié)合藥物毒性研究中出現(xiàn)中毒癥狀與結(jié)果之間的關(guān)系，預(yù)測(cè)這些毒理學(xué)結(jié)果與臨床用藥安全性之間的關(guān)系提供資料；(3)明確重復(fù)用藥對(duì)動(dòng)力學(xué)特征的影響。例如在講哲學(xué)對(duì)立統(tǒng)一規(guī)律時(shí)，引入取消中醫(yī)的觀點(diǎn)，請(qǐng)同學(xué)們分析評(píng)價(jià)。因此，教師可適當(dāng)?shù)卣{(diào)整教學(xué)內(nèi)容，精講知識(shí)；同時(shí)，根據(jù)理論教學(xué)的內(nèi)容選擇合適的案例，使二者相輔相承達(dá)到良好的教學(xué)效果。需要注意的是，學(xué)生們思想道德水平、認(rèn)識(shí)問題分析問題的能力參差不齊，尤其是許多學(xué)生往往受現(xiàn)實(shí)陰暗面的影響較深，看問題往往具有較強(qiáng)的片面性和偏激性。所謂相關(guān)性，要求案例選取要與學(xué)生專業(yè)相關(guān)、與學(xué)生就業(yè)相關(guān)、與學(xué)生生活相關(guān)，即以選擇最貼近學(xué)生的事例為原則。這種案例不一定要求很長，但一定要貼切。所以，應(yīng)將二者結(jié)合起來。但有些典型案例比較陳舊，過于“正統(tǒng)”，如，用塞翁失馬詮釋對(duì)立統(tǒng)一規(guī)律，用田忌賽馬詮釋質(zhì)量互變規(guī)律，雖然典型，但這些故事學(xué)生們?cè)缇投炷茉?。?duì)于學(xué)生希望成才的渴望，可以在“意識(shí)”相關(guān)章節(jié)的講授中，列舉通過主觀努力取得成功的偉人，如居里夫人等；也可以在人民群眾與杰出人物有關(guān)章節(jié)的講授中，列舉毛澤東、羅斯福等歷史人物，回答“什么是人才？如何成才？為什么人人都可以成才”的基本道理，受到同學(xué)的歡迎。而靈感和機(jī)遇的捕獲，往往是多次實(shí)踐的結(jié)果。這些案例的分析，學(xué)生聽得津津有味，增強(qiáng)了學(xué)習(xí)興趣?；趥€(gè)人對(duì)于案例教學(xué)的思考，形成了一篇名為《探析獨(dú)立學(xué)院思想政治理論課教學(xué)中案例選擇與解釋——以為例》的論文，并獲得“六屆遼寧省高校青年德育工作者理論研討會(huì)征文比賽”二等獎(jiǎng)。為了活躍課堂氣氛，吸引學(xué)生聽課，在《社會(huì)基本矛盾及其運(yùn)動(dòng)規(guī)律》授課過程中穿插了很多案例，而每個(gè)案例都講不透徹。隨機(jī)原則能在很大程度上抵消非處理因素所造成的偏性,但不能全部消除其影響。當(dāng)同時(shí)進(jìn)行的陽性對(duì)照組不能得到陽性結(jié)果時(shí),說明此次實(shí)驗(yàn)質(zhì)量有問題,全部數(shù)據(jù)無效,必須重新進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。(空白對(duì)照):即不施加任何處理措施,用于確定實(shí)驗(yàn)對(duì)象生物學(xué)特征的本底值,進(jìn)行質(zhì)量控制。隨機(jī)化的目的是使樣本具有極好的代表性,使一切干擾因素分配到各組時(shí)只受純機(jī)遇抽樣誤差的影響,而不受實(shí)驗(yàn)者主觀因素或其他偏性誤差的影響。在進(jìn)行毒理學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)時(shí),動(dòng)物必須隨機(jī)分組,最常用的方法是完全隨機(jī)或隨機(jī)區(qū)組的方法。:不給要研究的處理因素,但給以其他的實(shí)驗(yàn)因素,以排除這些實(shí)驗(yàn)因素的影響。有些文獻(xiàn)中,在需要設(shè)置陽性對(duì)照組的實(shí)驗(yàn)(如遺傳毒理學(xué)、致畸、致癌和致敏實(shí)驗(yàn)等)中,未設(shè)置陽性對(duì)照,或陽性對(duì)照的結(jié)果明顯不合理,此時(shí)的實(shí)驗(yàn)結(jié)論是不可信的。當(dāng)觀測(cè)的結(jié)果具有變異性時(shí),為了顯示隨機(jī)變量的統(tǒng)計(jì)規(guī)律性,必須有足夠例數(shù)的重復(fù)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。最后下課后，學(xué)生只記得講了什么有趣案例，而沒有記住授課的內(nèi)容，以致本末倒置。僅此論文，作為總結(jié)的一部分，向領(lǐng)導(dǎo)匯報(bào)。：案例介紹加深學(xué)生對(duì)深?yuàn)W理論的理解學(xué)生不是專業(yè)的馬克思主義理論研究者，有些基本原理教師覺得容易理解，學(xué)生就是想不明白，這主要與他們的生活閱歷與思維方式有關(guān)。這些都能引起學(xué)生思考與探究的興趣，從而有效克服了機(jī)械的思維模式。（二）案例選擇的基本原則 培養(yǎng)學(xué)生學(xué)習(xí)的興趣，對(duì)提高思想政治理論課的時(shí)效性起著重大作用。這個(gè)時(shí)候，就必須舉一些具有新穎性的例子。在案例的總體分配中，典型性案例和新穎性案例都應(yīng)當(dāng)占有一定的比例，二者不可有所偏廢。例如，在講授“資本”一節(jié)內(nèi)容時(shí)，需要講清資本的本質(zhì)屬性(資本是一種特殊的價(jià)值)、表現(xiàn)形式(資本表現(xiàn)為不同的物質(zhì)形式)和基本特點(diǎn)(資本的運(yùn)動(dòng)性、增值性和返還性)。如在講人生價(jià)值時(shí)，引入“北大才子賣肉”、“廣州碩士賣豬肉”和“大學(xué)生做村官”等事件，由于這一系列事件和大學(xué)生就業(yè)以及人生價(jià)值的實(shí)現(xiàn)有密切聯(lián)系，在學(xué)生中間獲得強(qiáng)烈反響，課堂討論的氣氛也十分活躍。他們過分關(guān)注社會(huì)腐敗的一面，懷疑和否定社會(huì)積極的一面。課堂理論講授應(yīng)當(dāng)是誘導(dǎo)式和啟發(fā)式的，應(yīng)該與案例討論結(jié)合起來。這種方式讓學(xué)生以主角的身份積極參與到教學(xué)活動(dòng)中，使其在民主自由的氣氛中交流彼此的看法，學(xué)生學(xué)習(xí)的興趣大大提高。(4)明確是原形藥物還是某種特定代謝產(chǎn)物引起的毒性反應(yīng)；(5)明確動(dòng)物毒性劑量和臨床劑量之間的關(guān)系，為臨床安全 用藥提供依據(jù)。⑵微核試驗(yàn)MNT，是觀察受試動(dòng)物能否產(chǎn)生微核的試驗(yàn)，主要可檢出DNA 斷裂劑和非整倍體誘變劑。答：⑴實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的選擇：亞慢性毒性作用研究一般要求選擇兩種實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，一種為嚙齒類，另一種為非嚙齒類，如大鼠和狗，以便全面了解受試物的毒性特征。④經(jīng)靜脈注射染毒：長期操作實(shí)施困難，必要時(shí)可用腹腔替代。：—反應(yīng)（效應(yīng)）關(guān)系，確定未觀察到有害作用的劑量和其觀察到有害作用的最低劑量，提出安全限量參考值。2簡述靶分子反應(yīng)的幾種類型。④注射染毒。后果：產(chǎn)生穩(wěn)定的畸變或不穩(wěn)定的畸變。答：⑴化學(xué)致突變作用的模式為損傷修復(fù)突變。3簡述遺傳毒理學(xué)試驗(yàn)成組應(yīng)用的原則。對(duì)人類致癌性證據(jù)充分者屬于本組。⑵促長階段的主要特征：①在基因表達(dá)和細(xì)胞水平上有可逆性；②持續(xù)給以促長劑才可維持促長細(xì)胞群；③對(duì)衰老、飲食和激素因子敏感；④劑量反應(yīng)關(guān)系顯示有可測(cè)閾值和最大作用。①高劑量：發(fā)生腫瘤劑量組，最大耐受劑量MTD；②中劑量：閾劑量組，高劑量1/2 或1/3（按等比級(jí)數(shù)下推）；③低劑量：無作用劑量組，中劑量的1/2 或1/3 ⑷試驗(yàn)期限與染毒時(shí)間：原則上試驗(yàn)期限要求長期或終身。發(fā)育毒性的表現(xiàn)以結(jié)構(gòu)畸形最為突出，也可以有胚胎死亡和生長遲緩。4簡述常用的發(fā)育毒性替代試驗(yàn)有哪幾種？答：⑴體外初篩試驗(yàn)：①大鼠全胚胎培養(yǎng)；②胚胎細(xì)胞微團(tuán)培養(yǎng)；③小鼠胚胎干細(xì)胞試驗(yàn)。目的：亞慢性毒性試驗(yàn)是為了確定較長時(shí)間內(nèi)反復(fù)接觸受試物所引起的毒效應(yīng)強(qiáng)度、性質(zhì)和靶器官，初步估計(jì) LOAEL和NOAEL，預(yù)測(cè)對(duì)人體健康的危害性，并為慢性毒性試驗(yàn)和致癌試驗(yàn)的劑量設(shè)計(jì)和指標(biāo)選擇提供參考依據(jù)。通過劑量反應(yīng)關(guān)系評(píng)定是危險(xiǎn)度評(píng)定的核心內(nèi)容。第二階段試驗(yàn)：包括重復(fù)劑量毒性試驗(yàn)、遺傳毒性試驗(yàn)與發(fā)育毒性試驗(yàn)。毒物（poison，toxicant）：在較低的劑量下可導(dǎo)致機(jī)體損傷的物質(zhì)稱為毒物。通過統(tǒng)計(jì)處理計(jì)算得到，常用以表示急性毒性的大小，最敏感。毒效應(yīng)是化學(xué)物質(zhì)或代謝產(chǎn)物在作用部位達(dá)到一定數(shù)量并停留一定時(shí)間，與組織大分子成分互相作用的結(jié)果。生物轉(zhuǎn)化（biotransformation）：又稱代謝轉(zhuǎn)化，是指外源化學(xué)物轉(zhuǎn)化為新的衍生物的過程，形成的產(chǎn)物結(jié)構(gòu)與性質(zhì)均發(fā)生了改變。自由基（free radicals）：是在其外層軌道中含有一個(gè)或多個(gè)不成對(duì)電子的分子或分子片段。協(xié)同作用（synergistic effect）：外源化學(xué)物對(duì)機(jī)體所產(chǎn)生的總毒性效應(yīng)大于各個(gè)外源化學(xué)物單獨(dú)對(duì)機(jī)體的毒性效應(yīng)總和，即毒性增強(qiáng)。突變（mutation）：遺傳結(jié)構(gòu)本身的變化及引起的變異稱為突變，是一種可遺傳的變異，可分為自發(fā)突變（spontaneous mutation）和誘發(fā)突變（induced mutation）?；瘜W(xué)致癌物（chemical carcinogen）：是指具有化學(xué)致癌作用的化學(xué)物質(zhì)。致畸性（teratogenicity）和致畸作用（teratogenic effect）：均指在妊娠期（出生前）接觸外源性理化因素引起后代結(jié)構(gòu)畸形的特性或作用。出生缺陷:嬰兒出生前已形成的發(fā)育障礙。管理毒理學(xué)（regulatory toxicology)收集，處理和評(píng)價(jià)流行病學(xué)和實(shí)驗(yàn)毒理學(xué)數(shù)據(jù)，以及基于毒理學(xué)針對(duì)化學(xué)物有害效應(yīng)保護(hù)健康和環(huán)境的決策。2毒作用分類：速發(fā)性或遲發(fā)性作用，局部或全身作用，可逆或不可逆作用，超敏反應(yīng)，特異質(zhì)反應(yīng)簡述經(jīng)胃腸道、呼吸道和皮膚吸收的主要特點(diǎn)及影響因素。簡述體內(nèi)主要的貯存庫及分布的毒理學(xué)意義。答：⑴親電子劑：指含有一個(gè)缺電子原子（帶部分或全部正電荷）的分子。⑸酶促反應(yīng)。⑵交互作用：兩種或兩種以上外源化學(xué)物造成比預(yù)期的相加作用更強(qiáng)的（協(xié)同，增強(qiáng)）或更弱的（拮抗作用）聯(lián)合效應(yīng)，在毒理學(xué)中稱之為外源化學(xué)物對(duì)機(jī)體的交互作用（interaction）。簡述 LD50概念、毒理學(xué)意義。⑶慢性毒性：是指實(shí)驗(yàn)動(dòng)物長期染毒外源化學(xué)物所引起的毒性效應(yīng)（6月以上，24個(gè)月慢性毒性試驗(yàn)）。⑵染毒方式、劑量選擇、染毒期限：盡量選擇和人類接觸途徑相似的方式，盡量與預(yù)期進(jìn)行的慢性毒性作用研究的接觸途徑相一致。簡述遺傳學(xué)損傷（致突變作用）的類型及其后果。后果：對(duì)于人類，多倍體大多不能存活。⒋雙鏈斷裂修復(fù)； ⒌交聯(lián)修復(fù)遺傳毒理學(xué)試驗(yàn)的主要遺傳學(xué)終點(diǎn)有基因突變、染色體畸變、染色體組畸變、DNA原始損傷。簡述嚙齒類動(dòng)物致癌試驗(yàn)在動(dòng)物選擇、劑量選擇、動(dòng)物數(shù)量、觀察期限及觀察指標(biāo)選擇的特點(diǎn)（化學(xué)致癌試驗(yàn)的要點(diǎn)）。⑷功能缺陷：生理、生化、免疫、行為、智力等方面的異常。研究較多的是發(fā)育免疫毒性、神經(jīng)行為發(fā)育異常和兒童期腫瘤。⑵第二階段：重復(fù)劑量毒性、遺傳毒性與發(fā)育毒性試驗(yàn)。簡述外源性化學(xué)物危險(xiǎn)度評(píng)定的主要步驟。、機(jī)制及生物學(xué)特點(diǎn)二、簡答題1．試簡述免疫毒性檢測(cè)的臨床試驗(yàn)主要有哪些？三、名詞解釋1．細(xì)胞因子；2．體液免疫；3．變態(tài)反應(yīng)；4．免疫應(yīng)答第十章藥物對(duì)血液系統(tǒng)的毒性作用一、論述題。2．以嗎啡為例，論簡述戒斷綜合癥的特征及臨床表現(xiàn)。通過劑量反應(yīng)關(guān)系評(píng)定是危險(xiǎn)度評(píng)定的核心內(nèi)容。⑶第三階段：亞慢性毒性試驗(yàn)、生殖毒性試驗(yàn)和毒動(dòng)學(xué)試驗(yàn)。答：致畸作用敏感期是器官發(fā)生期、劑量反應(yīng)關(guān)系復(fù)雜、典型致畸作用的劑量反應(yīng)曲線的斜率比較大、發(fā)育毒性尤其是致畸作用存在明顯的物種差異。答：⑴著床前期：一般認(rèn)為，此時(shí)很少發(fā)生特異的致畸效應(yīng)，易發(fā)生胚泡死亡，稱為著床前丟失。在選擇物種和品系時(shí)，應(yīng)考慮自發(fā)腫瘤率；②性別：雌雄各半；③年齡：使用剛斷乳的動(dòng)物，以保證有足夠長的染毒和發(fā)生癌癥的時(shí)間，而且幼年動(dòng)物解毒酶及免疫系統(tǒng)尚未完善，對(duì)致癌作用比較敏感。答：包括引發(fā)、促長、進(jìn)展三個(gè)階段。答：⑴化學(xué)致突變作用的模式為損傷修復(fù)突變。⒈堿基置換后果： ①錯(cuò)義突變：突變后引起氨基酸序列改變； ②無義突變：突變成終止密碼子，使肽鏈合成提前終止； ③同義突變：突變后不引起氨基酸序列改變。受試物摻入飼料的最大量有嚴(yán)格的規(guī)定，30 天試驗(yàn)不得超過 10g/100g 飼料，亞慢性 90 天試驗(yàn)不得超過 8g/100g 飼料，慢性試驗(yàn)不得超過5g/100g飼料，否則會(huì)影響動(dòng)物的營養(yǎng)狀況，從而影響生長發(fā)育。②觀察長期接觸受試物毒性作用的可逆性。③為后續(xù)的重復(fù)給藥毒理學(xué)試驗(yàn)劑量的選擇提供參考；④通過比較不同途徑的LD50值，獲得生物利用度的信息⑤試驗(yàn)結(jié)果推測(cè)人類的致死劑量以及中毒后的體征，為臨床毒副反應(yīng)提供監(jiān)測(cè)參考。③拮抗作用：外源化學(xué)物對(duì)機(jī)體所產(chǎn)生的聯(lián)合毒性效應(yīng)低于各個(gè)外源化學(xué)物單獨(dú)毒性效應(yīng)的總和，即為拮抗作用。（無法修復(fù)）簡述影響毒作用的主要因素。⑶親核物； ⑷活性氧化還原反應(yīng)物：一種特殊的產(chǎn)生氧化還原活性還原劑的機(jī)制。⑵意義：外