藥理實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與臨床毒理學(xué)方法-資料下載頁(yè)
2025-05-26 18:22本頁(yè)面
【正文】 臨床用藥服務(wù)。 長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)的基本要求 ? 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 一般要求使用 2種動(dòng)物，即嚙齒類(lèi)和非嚙齒類(lèi)動(dòng)物 ? 實(shí)驗(yàn)條件 創(chuàng)新藥物的長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)應(yīng)在 GLP實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行 ? 給藥途徑和方法 應(yīng)與推薦的臨床給藥途徑相同 ? 實(shí)驗(yàn)期限 為擬臨床給藥周期的 4倍 ? 觀察指標(biāo) 一般觀察 血液、尿液檢查 臟器指數(shù)、器官或組織病理學(xué)檢查 心電圖檢查 長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)劑量設(shè)置 ? 低劑量組 ：高于整體動(dòng)物最佳有效劑量或預(yù)計(jì)每天人用量，此劑量不應(yīng)出現(xiàn)毒性反應(yīng)； ? 中劑量組 ：應(yīng)使動(dòng)物產(chǎn)生輕微的或中等程度的毒性反應(yīng)； ? 高劑量組 ：應(yīng)使動(dòng)物產(chǎn)生明顯的或嚴(yán)重的毒性反應(yīng)，或個(gè)別動(dòng)物死亡，但死亡數(shù)不超過(guò) 20％； ? 空白對(duì)照組 ：給予溶媒或賦形劑，若溶媒或賦形劑有毒性時(shí)則增加正常對(duì)照組； ? 正常對(duì)照組 ：口服等容量飲水，注射給藥則給予等容量生理鹽水。 ? 限度實(shí)驗(yàn) ：若小鼠急性毒性的口服給藥劑量大于 5g/kg，注射給藥劑量大于 2g/kg，可考慮只作一個(gè)高于臨床劑量 50倍（犬用 30倍）的劑量組。 生殖毒性試驗(yàn)劑量設(shè)置 三段生殖試驗(yàn)：一般生殖毒性試驗(yàn)（ Ⅰ ）、致畸敏感期毒性試驗(yàn)（ Ⅱ ）和圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)（ Ⅲ ）。 劑量設(shè)計(jì) 高劑量組 ：有母體毒性反應(yīng)，一般為 LD50的 1/2~1/3，人臨床擬用劑量的 80~100倍，或?yàn)樽畲蠼o藥量； 低劑量組 ：無(wú)母體和胚胎毒性反應(yīng)劑量，一般為 LD50的1/30~1/50，人臨床擬用劑量的 3~5倍； 中劑量組 ：一般為高低劑量的平方根； 陰性對(duì)照組 ： 空白對(duì)照組 ： 陽(yáng)性對(duì)照組 ：必要時(shí)設(shè)置 藥效學(xué)試驗(yàn)劑量設(shè)置 ? 測(cè)出藥物或化合物的 LD50以后，取其 1/10， 1/20， 1/30的劑量作為藥效學(xué)的高、中、低劑量。 ? 對(duì)于中藥和天然藥物而言，可能很多時(shí)候測(cè)不到 LD50 ，常常會(huì)以 MTD的幾分之一來(lái)定藥效學(xué)劑量， 1/2或 1/3是常用的。 ? 根據(jù)臨床用量計(jì)算：凡有長(zhǎng)期大量臨床用藥經(jīng)驗(yàn)者，可根據(jù)人用量的數(shù)倍至幾十倍用作動(dòng)物試驗(yàn)劑量； ? 根據(jù)文獻(xiàn)估算劑量：文獻(xiàn)中相似藥物的用量，若處方相似，提取工藝相似，可作為參考，估計(jì)出供試藥的合理劑量范圍； ? 一般情況下，藥效試驗(yàn)的劑量不高于毒理試驗(yàn)劑量。藥效學(xué)試驗(yàn)的高劑量應(yīng)低于長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)的中劑量或低劑量。特殊情況下（如抗癌試驗(yàn)），藥效學(xué)試驗(yàn)的試驗(yàn)劑量可適當(dāng)調(diào)高，但不應(yīng)超過(guò)長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)的高劑量。 ? 通過(guò)預(yù)試驗(yàn)估計(jì)劑量：不論以何種方法選擇的給藥劑量均應(yīng)通過(guò)預(yù)試驗(yàn)，進(jìn)一步確定合理的劑量范圍，并按等比級(jí)數(shù)分為兩個(gè)以上劑量組。 藥物依賴(lài)性試驗(yàn) 藥物依賴(lài)性包括 身體依賴(lài)性和精神依賴(lài)性 ，前者可出現(xiàn)戒斷癥狀，后者則不出現(xiàn)戒斷癥狀。 小鼠跳躍試驗(yàn) （ jumping test） ? 基本原理：短期內(nèi)重復(fù)給動(dòng)物大劑量受試藥，然后注射阿片受體拮抗劑（納洛酮），如受試藥屬于阿片類(lèi)藥物，納洛酮可促使其發(fā)生跳躍反應(yīng)，觀察小鼠跳躍次數(shù)可反應(yīng)該藥的依賴(lài)性程度。 ? 注意事項(xiàng) （ 1）增大受試藥物和拮抗劑的劑量可縮短給藥時(shí)間和減少給藥次數(shù)，但劑量過(guò)高使藥物毒性增大，甚至可使動(dòng)物死亡，最好以鎮(zhèn)痛 ED50的倍數(shù)確定給藥的劑量和次數(shù)。 （ 2）納洛酮的作用時(shí)間短，跳躍反應(yīng)的觀察應(yīng)在注射后 30min內(nèi)進(jìn)行，一般在前 15min內(nèi)跳躍反應(yīng)較頻繁。 藥物依賴(lài)性試驗(yàn) 大鼠體重減輕實(shí) 驗(yàn) （ weight loss test） ? 基本原理：?jiǎn)岱冉鋽嗪篌w重急劇下降，以戒斷后 24~36h最為明顯，是嗎啡身體依賴(lài)性的較好指標(biāo)。 ? 選用雄性大鼠，每天早晚 2次定時(shí)測(cè)定動(dòng)物體重，按體重給藥，連續(xù) 7周。停藥后每隔 2h測(cè)量體重一次，比較停藥后不同時(shí)間的動(dòng)物體重變化。 ? 注意事項(xiàng) 每天定時(shí)注射嗎啡容易形成身體依賴(lài)性，戒斷后體重減輕明顯。 注意的問(wèn)題 ? 動(dòng)物試驗(yàn)數(shù)據(jù)不能簡(jiǎn)單地套用到人身上，人的數(shù)據(jù)同樣也不能簡(jiǎn)單地套到動(dòng)物的身上的。因?yàn)椴煌姆N屬存在著較大的差異，但動(dòng)物的數(shù)據(jù)可以在一定程度上為臨床使用提供參考。這也正是臨床前試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)的意義所在。 ? 等效劑量即產(chǎn)生相同藥效的人體劑量，從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)推算可能產(chǎn)生等價(jià)藥效的人體劑量。實(shí)際上就是給劑量的轉(zhuǎn)換，但這種劑量只能是一個(gè)參考的劑量，具體的劑量還要在實(shí)際的實(shí)驗(yàn)中繼續(xù)摸索。 ? 動(dòng)物與人的相關(guān)性，這涉及多方面的因素。如口服，用兔子的話(huà)，由于其消化道較短，和人的相關(guān)性就可差。止吐的藥效學(xué)試驗(yàn)就不能拿大鼠進(jìn)行。 Thanks！
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