藥理實驗設(shè)計與臨床毒理學(xué)方法-資料下載頁
2025-05-26 18:22本頁面
【正文】 臨床用藥服務(wù)。 長期毒性試驗的基本要求 ? 實驗動物 一般要求使用 2種動物，即嚙齒類和非嚙齒類動物 ? 實驗條件 創(chuàng)新藥物的長期毒性實驗應(yīng)在 GLP實驗室進行 ? 給藥途徑和方法 應(yīng)與推薦的臨床給藥途徑相同 ? 實驗期限 為擬臨床給藥周期的 4倍 ? 觀察指標(biāo) 一般觀察 血液、尿液檢查 臟器指數(shù)、器官或組織病理學(xué)檢查 心電圖檢查 長期毒性試驗劑量設(shè)置 ? 低劑量組 ：高于整體動物最佳有效劑量或預(yù)計每天人用量，此劑量不應(yīng)出現(xiàn)毒性反應(yīng)； ? 中劑量組 ：應(yīng)使動物產(chǎn)生輕微的或中等程度的毒性反應(yīng)； ? 高劑量組 ：應(yīng)使動物產(chǎn)生明顯的或嚴重的毒性反應(yīng)，或個別動物死亡，但死亡數(shù)不超過 20％； ? 空白對照組 ：給予溶媒或賦形劑，若溶媒或賦形劑有毒性時則增加正常對照組； ? 正常對照組 ：口服等容量飲水，注射給藥則給予等容量生理鹽水。 ? 限度實驗 ：若小鼠急性毒性的口服給藥劑量大于 5g/kg，注射給藥劑量大于 2g/kg，可考慮只作一個高于臨床劑量 50倍（犬用 30倍）的劑量組。 生殖毒性試驗劑量設(shè)置 三段生殖試驗：一般生殖毒性試驗（ Ⅰ ）、致畸敏感期毒性試驗（ Ⅱ ）和圍產(chǎn)期毒性試驗（ Ⅲ ）。 劑量設(shè)計 高劑量組 ：有母體毒性反應(yīng)，一般為 LD50的 1/2~1/3，人臨床擬用劑量的 80~100倍，或為最大給藥量； 低劑量組 ：無母體和胚胎毒性反應(yīng)劑量，一般為 LD50的1/30~1/50，人臨床擬用劑量的 3~5倍； 中劑量組 ：一般為高低劑量的平方根； 陰性對照組 ： 空白對照組 ： 陽性對照組 ：必要時設(shè)置 藥效學(xué)試驗劑量設(shè)置 ? 測出藥物或化合物的 LD50以后，取其 1/10， 1/20， 1/30的劑量作為藥效學(xué)的高、中、低劑量。 ? 對于中藥和天然藥物而言，可能很多時候測不到 LD50 ，常常會以 MTD的幾分之一來定藥效學(xué)劑量， 1/2或 1/3是常用的。 ? 根據(jù)臨床用量計算：凡有長期大量臨床用藥經(jīng)驗者，可根據(jù)人用量的數(shù)倍至幾十倍用作動物試驗劑量； ? 根據(jù)文獻估算劑量：文獻中相似藥物的用量，若處方相似，提取工藝相似，可作為參考，估計出供試藥的合理劑量范圍； ? 一般情況下，藥效試驗的劑量不高于毒理試驗劑量。藥效學(xué)試驗的高劑量應(yīng)低于長期毒性試驗的中劑量或低劑量。特殊情況下（如抗癌試驗），藥效學(xué)試驗的試驗劑量可適當(dāng)調(diào)高，但不應(yīng)超過長期毒性試驗的高劑量。 ? 通過預(yù)試驗估計劑量：不論以何種方法選擇的給藥劑量均應(yīng)通過預(yù)試驗，進一步確定合理的劑量范圍，并按等比級數(shù)分為兩個以上劑量組。 藥物依賴性試驗 藥物依賴性包括 身體依賴性和精神依賴性 ，前者可出現(xiàn)戒斷癥狀，后者則不出現(xiàn)戒斷癥狀。 小鼠跳躍試驗 （ jumping test） ? 基本原理：短期內(nèi)重復(fù)給動物大劑量受試藥，然后注射阿片受體拮抗劑（納洛酮），如受試藥屬于阿片類藥物，納洛酮可促使其發(fā)生跳躍反應(yīng)，觀察小鼠跳躍次數(shù)可反應(yīng)該藥的依賴性程度。 ? 注意事項 （ 1）增大受試藥物和拮抗劑的劑量可縮短給藥時間和減少給藥次數(shù)，但劑量過高使藥物毒性增大，甚至可使動物死亡，最好以鎮(zhèn)痛 ED50的倍數(shù)確定給藥的劑量和次數(shù)。 （ 2）納洛酮的作用時間短，跳躍反應(yīng)的觀察應(yīng)在注射后 30min內(nèi)進行，一般在前 15min內(nèi)跳躍反應(yīng)較頻繁。 藥物依賴性試驗 大鼠體重減輕實 驗 （ weight loss test） ? 基本原理：嗎啡戒斷后體重急劇下降，以戒斷后 24~36h最為明顯，是嗎啡身體依賴性的較好指標(biāo)。 ? 選用雄性大鼠，每天早晚 2次定時測定動物體重，按體重給藥，連續(xù) 7周。停藥后每隔 2h測量體重一次，比較停藥后不同時間的動物體重變化。 ? 注意事項 每天定時注射嗎啡容易形成身體依賴性，戒斷后體重減輕明顯。 注意的問題 ? 動物試驗數(shù)據(jù)不能簡單地套用到人身上，人的數(shù)據(jù)同樣也不能簡單地套到動物的身上的。因為不同的種屬存在著較大的差異，但動物的數(shù)據(jù)可以在一定程度上為臨床使用提供參考。這也正是臨床前試驗和臨床試驗的意義所在。 ? 等效劑量即產(chǎn)生相同藥效的人體劑量，從動物實驗數(shù)據(jù)推算可能產(chǎn)生等價藥效的人體劑量。實際上就是給劑量的轉(zhuǎn)換，但這種劑量只能是一個參考的劑量，具體的劑量還要在實際的實驗中繼續(xù)摸索。 ? 動物與人的相關(guān)性，這涉及多方面的因素。如口服，用兔子的話，由于其消化道較短，和人的相關(guān)性就可差。止吐的藥效學(xué)試驗就不能拿大鼠進行。 Thanks！
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