藥物合成工藝路線的設(shè)計(jì)和選擇(編輯修改稿)
2025-06-22 18:21 本頁(yè)面
【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 建 N羧烷基中手性所需的 （ S）構(gòu)型 ， 再經(jīng)脫叔丁基得到 （ S,S,S） 構(gòu)型的依那普利（ 240） 。 （ 4） 通過(guò)分離等量非對(duì)映異構(gòu)體獲得所需的手性結(jié)構(gòu) ? 消旋化的原料縮合 ， 得到等量非對(duì)映異構(gòu)體混合物（ 259） ， 轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽 （ 260） ， 并利用溶解度的差異分離出所需的 （ S,S） 異構(gòu)體 ， 經(jīng)中和和重結(jié)晶得到重要中間體 （ 249） 。 （ 一 ） 分子對(duì)稱(chēng)法的基本內(nèi)容與基本步驟 ? 分子對(duì)稱(chēng)法：對(duì)某些藥物或者中間體進(jìn)行結(jié)構(gòu)剖析時(shí) ， 常發(fā)現(xiàn)存在分子對(duì)稱(chēng)性 （ molecular symmetry） ， 具有分子對(duì)稱(chēng)性的化合物往往可由兩個(gè)相同的分子經(jīng)化學(xué)合成反應(yīng)制得 ， 或可以在同一步反應(yīng)中將分子的相同部分同時(shí)構(gòu)建起來(lái) 。 ? 分子對(duì)稱(chēng)法是追溯求源法的特殊情況 ， 也是藥物合成工藝路線設(shè)計(jì)中可采用的方法 。 ? 常見(jiàn)的切斷部位：沿對(duì)稱(chēng)中心 、 對(duì)稱(chēng)軸 、 對(duì)稱(chēng)面切斷 。 二、分子對(duì)稱(chēng)法 （ 二 ） 分子對(duì)稱(chēng)法的實(shí)例分析 （ 1） —— 骨骼肌松弛藥肌安松 （ paramyon， 222） ? 內(nèi)消旋 3,4雙 (對(duì) 二甲胺基苯基 )已烷雙碘甲烷鹽 （ 三 ） 分子對(duì)稱(chēng)法的實(shí)例分析 （ 2） —— 川芎嗪 （ ligustrazine， 223） ? 從中藥川芎的活性成分 ， 可用于治療閉塞性血管疾病 、 冠心病 、 心絞痛 。 ? 根據(jù)其分子內(nèi)對(duì)稱(chēng)性和雜環(huán)吡嗪合成法 ， 以 3氨基丁酮 2（ 224） 為原料 ， 經(jīng)互變異構(gòu)兩分子烯醇式原料自身縮合 ， 再氧化制得 （ 223） 。 （ 四 ） 分子對(duì)稱(chēng)法的實(shí)例分析 （ 3） —— 姜黃素 （ curcumin， 238） ? 食品色素 ， 具有抗突變和腫瘤化學(xué)預(yù)防作用 。 ? 2,4戊二酮 （ 239） 和香蘭醛在硼酐催化下 ， 應(yīng)用ClaisenSchmidt反應(yīng)一步合成 。 謝 謝 （ 一 ） 模擬類(lèi)推法的基本內(nèi)容與注意事項(xiàng) ? 模擬類(lèi)推法：對(duì)化學(xué)結(jié)構(gòu)復(fù)雜 、 合成路線設(shè)計(jì)困難的藥物 ， 可模擬類(lèi)似化合物的合成方法進(jìn)行合成路線設(shè)計(jì) 。 從初步的設(shè)想開(kāi)始 ， 通過(guò)文獻(xiàn)調(diào)研 ， 改進(jìn)他人尚不完善的概念和方法來(lái)進(jìn)行藥物工藝路線設(shè)計(jì) 。 ? 在應(yīng)用模擬類(lèi)推法設(shè)計(jì)藥物合成工藝路線時(shí) ， 還必須與已有方法對(duì)比 ， 注意比較類(lèi)似化學(xué)結(jié)構(gòu) 、 化學(xué)活性的差異 。 模擬類(lèi)推法的要點(diǎn)在于適當(dāng)?shù)念?lèi)比和對(duì)有關(guān)化學(xué)反應(yīng)的了解 。 三、模擬類(lèi)推法 （ 二 ） 模擬類(lèi)推法的實(shí)例分析 （ 1） —— 喹諾酮類(lèi)抗菌藥的合成工藝 ? 喹諾酮類(lèi)藥物是極為重要合成抗菌藥 ， 其發(fā)展十分迅速 。 ? 喹諾酮類(lèi)化合物的基本骨架相似 ， 合成以多取代苯胺為原料 ， 構(gòu)建吡酮酸環(huán) 。 ? 構(gòu)建方法是在諾氟沙星 （ norfloxacin， 285） 和環(huán)丙沙星 （ ciprofloxacin， 286） 等早期品種的合成經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)上發(fā)展而來(lái)的 ， 是典型的模擬類(lèi)推法的應(yīng)用實(shí)例 ， 下面以喹諾酮類(lèi)抗菌藥新品種氟羅沙星（ fleroxacin， 287） 和加替沙星 （ gatifloxacin， 288） 的合成工藝路線為例 ， 討論構(gòu)建吡酮酸環(huán)的兩種主要方法 。 ? 諾氟沙星和環(huán)丙沙星的逆合成分析： ? 氟羅沙星和加替沙星的類(lèi)比分析： NO HOOFNH NNO HOOFNH Nn o r f l o x a c i n c i p r o f l o x a c i nNO HOOFNNNO HOOFNH Nf l e r o x a c i n g a t i f l o x a c i nF F O? 取代芳胺與乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯縮合成環(huán)法合成諾氟沙星和氟羅沙星： FN NC O O HOC 2 H 5NH( 2 8 5 )( 2 8 9 )( 2 9 0 )C 2 H 5 B r /K 2 C O 3 /D M FFC l NO HC O O C 2 H 5( C 6 H 5 ) 2 OFC l N H2NE t O O C C O O E tHFC lE M M EFC l NC O O HOC 2 H 5NN HH/N a O H吡啶諾氟沙星： 氟羅沙星： ? 取代芳環(huán)上的親核取代反應(yīng)成環(huán)法合成環(huán)丙沙星和加替沙星： 環(huán)丙沙星 （ 1） ： 吡啶( 2 9 2 )N H / /D M FH NC F3C O O H /H C lN a HS O C l2C O O HC lC lFC O C lC lC lFC O O C H3NHC lC lF C O2C H3ONHFC l NOC O2C H3FC l NOC O O H( 2 9 3 )FN NC O O HONH( 2 8 6 )加替沙星 （ 1） ： 加替沙星 （ 2） ： （ 二 ） 模擬類(lèi)推法的實(shí)例分析 （ 2） —— 祛痰藥杜鵑素和紫花杜鵑素的合成工藝 ? 祛痰藥杜鵑素 （ farreol， 270） 和紫花杜鵑素（ matteucinol， 271） 都屬于二氫黃酮類(lèi)化合物 。因此 ， 可模擬二氫黃酮的合成途徑進(jìn)行工藝路線設(shè)計(jì) 。 ? 結(jié)構(gòu)中存在的甲基和羥基 ， 顯然是分子骨架形成前就已具備的 。 ? 它們可采用相應(yīng)的酚類(lèi)與苯丙烯酸或苯丙烯酰氯進(jìn)行環(huán)合；也可用相應(yīng)的酮類(lèi)化合物 ， 經(jīng)查爾酮類(lèi)中間體 （ 272
教學(xué)教案相關(guān)推薦
鄂ICP備17016276號(hào)-1