藥物合成工藝路線的設(shè)計(jì)和選擇-wenkub
2023-06-10 18:21:15 本頁(yè)面
【正文】 ， 對(duì) 研 究 中 新 藥（ investigational new drug， IND） 的成本等經(jīng)濟(jì)問(wèn)題考慮較少 ， 化學(xué)合成工作一般以實(shí)驗(yàn)室規(guī)模進(jìn)行 。 ? 產(chǎn)量大 、 應(yīng)用廣泛的藥物 某些活性確切老藥 ， 社會(huì)需求量大 、 應(yīng)用面廣 ， 如能設(shè)計(jì) 、 選擇更加合理的工藝路線 ， 簡(jiǎn)化操作程序 、提高產(chǎn)品質(zhì)量 、 降低生產(chǎn)成本 、 減少環(huán)境污染 ， 可為企業(yè)帶來(lái)極大的經(jīng)濟(jì)效益和良好的社會(huì)效益 。 第二節(jié) 藥物合成工藝路線的設(shè)計(jì) 一、合成路線設(shè)計(jì)的相關(guān)概念 與此相應(yīng) ， 合成路線的設(shè)計(jì)策略也分為兩類(lèi) 。 ? 切斷 （ disconnection） ：目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)剖析的一種處理方法 ， 想象在目標(biāo)分子中有價(jià)鍵被打斷 ， 形成碎片 ， 進(jìn)而推出合成所需要的原料 。 ? 合成等價(jià)物 （ synthetic equivalent） ：具有合成子功能的化學(xué)試劑 ， 包括親電物種和親核物種兩類(lèi) 。 ? 合成等價(jià)物的確定與再設(shè)計(jì)：對(duì)所得到的合成子選擇合適的合成等價(jià)物 ， 再以此為目標(biāo)分子進(jìn)行切斷 ，尋找合成子與合成等價(jià)物 。 重復(fù)上述過(guò)程 ， 直至得到可購(gòu)得的原料 。 在設(shè)計(jì)合成路線時(shí) ， 碳骨架形成和官能團(tuán)的運(yùn)用是兩個(gè)不同的方面 ， 二者相對(duì)獨(dú)立但又相互聯(lián)系；因?yàn)樘脊羌苤挥型ㄟ^(guò)官能團(tuán)的運(yùn)用才能裝配起來(lái) 。 ? 這樣 （ 229） 的合成有 a、 b兩種連接方法； CO鍵與 CN鍵形成的先后次序不同 ， 對(duì)合成有較大影響 。 故其前體化合物為 a氯代 2,4二氯苯乙酮（ 233） ， 它可由 2,4二氯苯與氯乙酰氯經(jīng) FriedelCrafts反應(yīng)制得 。 ? N羧烷基二肽型 ACE抑制劑都是多手性中心化合物 ，其中 N羧烷基部分中的手性中心為 （ S） 構(gòu)型 。 ? 切斷法 a利用天然氨基酸引入所需手性中心 ， 利用立體選擇性反應(yīng)構(gòu)建新手性中心；而按切斷法 b涉及 2氨基 4苯丁酸或 2氨基戊酸等特殊試劑或?qū)傩悦复俜磻?yīng) ， 因此 ， ACE抑制劑的合成策略絕大多數(shù)采用逆合成分析切斷法 a。分子篩和 Raney鎳催化下 ， 經(jīng) Schiff堿進(jìn)行還原胺化制備 （ S,S,S） 構(gòu)型的賴(lài)諾普利 （ 241） 的前體（ 254） ， （ S,S,S） ： （ R,S,S） = 95： 5。 ? 分子對(duì)稱(chēng)法是追溯求源法的特殊情況 ， 也是藥物合成工藝路線設(shè)計(jì)中可采用的方法 。 （ 四 ） 分子對(duì)稱(chēng)法的實(shí)例分析 （ 3） —— 姜黃素 （ curcumin， 238） ? 食品色素 ， 具有抗突變和腫瘤化學(xué)預(yù)防作用 。 ? 在應(yīng)用模擬類(lèi)推法設(shè)計(jì)藥物合成工藝路線時(shí) ， 還必須與已有方法對(duì)比 ， 注意比較類(lèi)似化學(xué)結(jié)構(gòu) 、 化學(xué)活性的差異 。 ? 構(gòu)建方法是在諾氟沙星 （ norfloxacin， 285） 和環(huán)丙沙星 （ ciprofloxacin， 286） 等早期品種的合成經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)上發(fā)展而來(lái)的 ， 是典型的模擬類(lèi)推法的應(yīng)用實(shí)例 ， 下面以喹諾酮類(lèi)抗菌藥新品種氟羅沙星（ fleroxacin， 287） 和加替沙星 （ gatifloxacin， 288） 的合成工藝路線為例 ， 討論構(gòu)建吡酮酸環(huán)的兩種主要方法 。 ? 它們可采用相應(yīng)的酚類(lèi)與苯丙烯酸或苯丙烯酰氯進(jìn)行環(huán)合；也可用相應(yīng)的酮類(lèi)化合物 ， 經(jīng)查爾酮類(lèi)中間體 （ 272） 制備 （ 270） 和 （ 271） 杜鵑素和紫花杜鵑素： R O C H O /H3B O3C H3C N /Z n C l2C H3H3CO HH O OOO R( 2 7 0 ) : R = H( 2 7 1 ) : R = C H3C H3H3CO HH O O HOO R( 2 7 2 )C H3H3CO HH O O HC H3OC H3H3CO HH O O H R OC O C l/A lC l3o r R OC O O H/ 多聚磷酸（ 一 ） 理想工藝路線的特點(diǎn)： ? 化學(xué)合成途徑簡(jiǎn)潔 ， 即原輔材料轉(zhuǎn)化為藥物的路線要簡(jiǎn)短； ? 所需的原輔材料品種少且易得 ， 并有足夠數(shù)量的供應(yīng)； ? 中間體容易提純 ， 質(zhì)量符合要求 ， 最好是多步反應(yīng)連續(xù)操作； 第三節(jié) 藥物合成工藝路線的評(píng)價(jià) 與選擇 一、藥物合成工藝路線的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) ? 反應(yīng)在易于控制的條件下進(jìn)行 ， 如安全 、 無(wú)毒； ? 設(shè)備條件要求不苛刻； ? “ 三廢 ” 少且易于治理； ? 操作簡(jiǎn)便 ， 經(jīng)分離 、 純化易達(dá)到藥用標(biāo)準(zhǔn)； ? 收率最佳 、 成本最低 、 經(jīng)濟(jì)效益最好 。 ? 從原輔材料 、 產(chǎn)率 、 設(shè)備條件等諸因素衡量 ， 以異丁基苯為原料的第 3條路線被確認(rèn)為工業(yè)化路線 。 ? 當(dāng)然如果未能找到現(xiàn)成的合成路線或雖有但不夠理想時(shí) ， 則可參照上一節(jié)所述的原則和方法進(jìn)行設(shè)計(jì) 。 （ 4） 二氯甲基醚類(lèi)作甲酰化試劑 ， 進(jìn)行 FriedelCrafts反應(yīng) ， 收率約在 60%左右 。甲酰化發(fā)生在羥基的鄰位或?qū)ξ?。 ? 如上述例 （ 6） ， 應(yīng)用三氯乙醛在苯酚上引入醛基 ，反應(yīng)時(shí)間需 20 h以上 ， 副反應(yīng)多 、 收率低 、 產(chǎn)品又易聚合 ， 生成大量樹(shù)脂狀物 ， 增加后處理的難度 。 ? 當(dāng)然這個(gè)原則不是一成不變的 ， 對(duì)于 “ 尖頂型 ” 反應(yīng) ， 在工業(yè)生產(chǎn)上可通過(guò)精密自動(dòng)控制予以實(shí)現(xiàn) 。 了解反應(yīng)步驟數(shù)量和計(jì)算反應(yīng)總收率是衡量不同合成路線效率的最直接的方法 。 當(dāng) A接上分子量相似的 B得到產(chǎn)物 AB時(shí) ， 即使用重量收率表示雖有所增加 ， 但越到后來(lái) ， 當(dāng) ABCD的分子量變得比要接上的 E、 F、 G…… 大得多時(shí) ， 產(chǎn)品的重
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