藥物合成工藝路線的設(shè)計(jì)和選擇(參考版)
2025-05-29 18:21本頁(yè)面
【正文】 這是一條反應(yīng)步驟最短 ， 收率高的合成路線 。 香蘭醛 （ 2112） 經(jīng)溴代 、 水解可得 5羥基香蘭醛 （ 2114） ， 甲基化得到 3,4,5三甲氧基苯甲醛 （ 2109） 。木質(zhì)磺酸鈉是個(gè)資源豐富 、 價(jià)格便宜的原料 ， 值得在化學(xué)制藥工業(yè)中加以利用 。 香蘭醛的來(lái)源有天然和合成兩條途徑 。 由它經(jīng) 3,4,5三甲氧基苯甲酰肼氧化得到產(chǎn)物 ， 收率 76%。 在我國(guó)原料來(lái)源充足 ， 制備簡(jiǎn)便 ，價(jià)格便宜 。 ? 例如甲氧芐啶 （ trimethoprim） 的重要中間體 3,4,5三甲氧基苯甲醛 ， 按其原輔材料供應(yīng)可有兩種方案 。 ? 有些原輔材料一時(shí)得不到供應(yīng) ， 則需要考慮自行生產(chǎn) ， 同時(shí)要考慮到原輔材料的質(zhì)量規(guī)格 、 貯存和運(yùn)輸?shù)?。 ? 所謂利用率 ， 包括化學(xué)結(jié)構(gòu)中骨架和官能團(tuán)的利用程度；與原輔材料的化學(xué)結(jié)構(gòu) 、 性質(zhì)以及所進(jìn)行的反應(yīng)有關(guān) 。 （ 三 ） 原輔材料供應(yīng) ： ? 沒有穩(wěn)定的原輔材料供應(yīng)就不能組織正常的生產(chǎn) 。 ? 假定每步的收率都為 90%時(shí)的兩種方式的總收率 ，經(jīng)過(guò) 9步直線式路線 ， 總收率為 ()9 100% = % 。 ? 在反應(yīng)步驟數(shù)量相同的情況下 ， 宜將一個(gè)分子的兩個(gè)大塊分別組裝；然后 ， 盡可能在最后階段將它們結(jié)合在一起 ， 這種匯聚式的合成路線比直線式的合成路線有利得多 。 采用這一策略就有可能分別積累相當(dāng)數(shù)量的 ABC， DEF等等單元；當(dāng)把重量大約相等的兩個(gè)單元接起來(lái)時(shí) ，可望獲得良好收率 。 ? 因此 ， 通常傾向于采用另一種裝配方式即 “ 匯聚方式 ” （ convergent synthesis或 parallel approach） 。 當(dāng) A接上分子量相似的 B得到產(chǎn)物 AB時(shí) ， 即使用重量收率表示雖有所增加 ， 但越到后來(lái) ， 當(dāng) ABCD的分子量變得比要接上的 E、 F、 G…… 大得多時(shí) ， 產(chǎn)品的重量收率也就將驚人地下降 ， 致使最終產(chǎn)品得量非常少 。 ? 在 “ 直線方式 ” （ linear synthesis 或 sequential approach） 中 ， 一個(gè)由 A、 B、 C、 …… J等單元組成的產(chǎn)物 ， 從 A單元開始 ， 然后加上 B， 在所得的產(chǎn)物 AB上再加上 C， 如此下去 ， 直到完成 。 了解反應(yīng)步驟數(shù)量和計(jì)算反應(yīng)總收率是衡量不同合成路線效率的最直接的方法 。 ? 氯霉素的生產(chǎn)工藝中 ， 對(duì)硝基乙苯催化氧化制備對(duì)硝基苯乙酮的反應(yīng)也屬于 “ 尖頂型 ” 反應(yīng) ， 也已成功地用于工業(yè)生產(chǎn) 。 ? 當(dāng)然這個(gè)原則不是一成不變的 ， 對(duì)于 “ 尖頂型 ” 反應(yīng) ， 在工業(yè)生產(chǎn)上可通過(guò)精密自動(dòng)控制予以實(shí)現(xiàn) 。 ? 例 （ 7） 應(yīng)用 Duff反應(yīng)合成香蘭醛 ， 這是工業(yè)生產(chǎn)香蘭醛的方法之一 ， 反應(yīng)條件易于控制 ， 這是一個(gè)“ 平頂型 ” 反應(yīng)的例子 。 ? 如上述例 （ 6） ， 應(yīng)用三氯乙醛在苯酚上引入醛基 ，反應(yīng)時(shí)間需 20 h以上 ， 副反應(yīng)多 、 收率低 、 產(chǎn)品又易聚合 ， 生成大量樹脂狀物 ， 增加后處理的難度 。 ? 同時(shí)上述實(shí)例還可能存在兩種不同的反應(yīng)類型 ， 即“ 平頂型 ” 反應(yīng)和 “ 尖頂型 ” 反應(yīng) 。甲?；l(fā)生在羥基的鄰位或?qū)ξ?。 （ 6） 應(yīng)用三氯乙醛在苯酚的對(duì)位上引入醛基 ， 收率僅 30%~35%；這是由于所得產(chǎn)物對(duì)羥基苯甲醛本身易聚合的緣故 。 （ 4） 二氯甲基醚類作甲?；噭?， 進(jìn)行 FriedelCrafts反應(yīng) ， 收率約在 60%左右 。 二、藥物合成工藝路線的選擇 （ 一 ） 化學(xué)反應(yīng)類型的選擇 ： ? 在化學(xué)合成藥物的工藝研究中常常遇到多條不同的合成路線 ， 而每條合成路線中又由不同的化學(xué)反應(yīng)組成 ， 因此首先要了解化學(xué)反應(yīng)的類型 。 ? 當(dāng)然如果未能找到現(xiàn)成的合成路線或雖有但不夠理想時(shí) ， 則可參照上一節(jié)所述的原則和方法進(jìn)行設(shè)計(jì) 。 ? 通過(guò)文獻(xiàn)調(diào)研可以找到關(guān)于一個(gè)藥物的多條合成路線 ， 它們各有特點(diǎn) 。 ? 從原輔材料 、 產(chǎn)率 、 設(shè)備條件等諸因素衡量 ， 以異丁基苯為原料的第 3條路線被確認(rèn)為工業(yè)化路線 。 （ 1） 以 4異丁基苯乙酮為原料的合成路線有 11條： 第 3條路線 第 條路線路 線 3 : D a r z e n s 反 應(yīng)（ 1） 以 4異丁基苯乙酮為原料的合成路線有 11條： 路 線 7 : 綠 色 路 線路 線 1 0 : 簡(jiǎn) 便（ 2） 以異丁基苯為原料直接形成 CC鍵 ， 共有 7條路線 ： （ 3） 以 4異丁基苯丙酮的 3條路線 ， 需特殊試劑： （ 4） 以 4溴代異丁基苯為原料需特殊設(shè)備或試劑： （ 5） 以 4異丁基苯甲醛和 4異丁基甲苯為原 料 ： ? 六種原料中 ， 異丁基苯為基本原料 ， 其它 5個(gè)化合物都是以它為原料合成的 。 ? 它們可采用相應(yīng)的酚類與苯丙烯酸或苯丙烯酰氯進(jìn)行環(huán)合；也可用相應(yīng)的酮類化合物 ， 經(jīng)查爾酮類中間體 （ 272） 制備 （ 270） 和 （ 271） 杜鵑素和紫花杜鵑素： R O C H O /H3B O3C H3C N /Z n C l2C H3H3CO HH O OOO R( 2 7 0 ) : R = H( 2 7 1 ) : R = C H3C H3H3CO HH O O HOO R( 2 7 2 )C H3H3CO HH O O HC H3OC H3H3CO HH O O H R OC O C l/A lC l3o r R OC O O H/ 多聚磷酸（ 一 ） 理想工藝路線的特點(diǎn)： ? 化學(xué)合成途徑簡(jiǎn)潔 ， 即原輔材料轉(zhuǎn)化為
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