【正文】 。 94 習(xí) 題 指出以下試劑中特定反應(yīng)中心的極性（ a/d），并根據(jù)極性顛倒的原理改變其反應(yīng)性。 Mallouk等利用自動(dòng)點(diǎn)樣技術(shù)尋找新型的甲醇燃料電池電極催化劑，找到的 Pt44Ru41Os10Ir5的催化活性比傳統(tǒng)催化劑Pt2Ru的活性高 40％。Schultz等將物理遮板技術(shù)用做高溫超導(dǎo)體及磁阻性材料的研究。自 1995年 Schultz等首次將組合化學(xué)應(yīng)用到材料領(lǐng)域以來，組合化學(xué)在新材料的開發(fā)方面取得了突破性進(jìn)展，顯示出強(qiáng)大威力，科學(xué)家運(yùn)用組合化學(xué)開發(fā)了大量具有優(yōu)異功能的材料。而且浪費(fèi)了大量的人力、物力。 92 材料制備 尋找新型、新功能的材料一直是科學(xué)家十分關(guān)注的課題。 組合化學(xué)合成從 20世紀(jì) 80年代末開始應(yīng)用在新藥開發(fā)領(lǐng)域，大大加快了新藥的研制速度，經(jīng)過十幾年的發(fā)展，組合化學(xué)方法已成為新藥研制的必由之路。藥物的研制歷程之所以這樣長，很重要的原因是先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化速度緩慢。 91 組合化學(xué)合成的應(yīng)用 藥物合成 藥物的開發(fā)是一個(gè)耗時(shí)、耗資的過程。 除了以上幾種方法外，其他一些方法如分光光度法， REMPI等也有所報(bào)道。甲醇燃料電池在發(fā)生電極反應(yīng)時(shí)，陽極的甲醇氧化分解釋放出質(zhì)子： CH40 C02 + H+ + e 90 反應(yīng)釋放質(zhì)子這一特點(diǎn)，可用做電極催化劑庫的檢測。如烯烴的催化氫化是放熱反應(yīng)，由于庫中每一點(diǎn)的催化劑的活性不同，反應(yīng)過程中放出的熱量也不一樣。不同成分的薄膜的物理性質(zhì)不一樣，探針測得的信息也就不相同，根據(jù)所得的信息就可對庫成分進(jìn)行檢測。但這些方祛的一個(gè)共同缺點(diǎn)是應(yīng)用的局限性太大，通常一種方法只適合一類材料的檢測，而對不同類的材料則需尋找不同的檢測方法。事實(shí)上，目前存在的困難并不是如何構(gòu)建材料庫，而是缺乏快速有效的平行檢測手段，這也是目前材料領(lǐng)域組合化學(xué)進(jìn)一步發(fā)展的主要障礙。它是通過電腦程序精確控制取樣的量（可精確至 5nL），并由機(jī)械手在底板上迅速掃描點(diǎn)樣，得到液滴點(diǎn)陣，再經(jīng)合適的條件 (溶膠凝膠、水熱條件、共沉淀等 )處理，點(diǎn)陣中每一點(diǎn)就是一種產(chǎn)物，用于檢測、篩選。 M1 M2 M3 M4 M5 M6 M7 物理遮板 87 所謂的溶液法，指的是初始反應(yīng)物以溶液形式存在，它的最大優(yōu)點(diǎn)是易實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化，與前面的平行溶液合成法類似。目前，氣相沉積和溶液法是構(gòu)建固態(tài)材料庫的兩種主要方法。 85 材料庫的構(gòu)建、檢測與篩選 材料庫的構(gòu)建方法 無機(jī)化合物不像有機(jī)分子那樣順序成鍵，因此前面介紹過的混合 裂分法等不能用做無機(jī)材料庫的構(gòu)建。 除了以上兩種檢測與篩選方法外，編碼法也是常用的方法。如上面的平行溶液合成法合成的庫，要采用位置掃描法，即對每個(gè)孔中產(chǎn)物的活性進(jìn)行掃描檢測。 84 庫成分的檢測與篩選 合成化合物庫的最終目的是尋找具有目標(biāo)性能的產(chǎn)物 (通常是活性最大的產(chǎn)物 )，因此必須對庫成分進(jìn)行檢測與篩選。 83 （ 2）官能團(tuán)轉(zhuǎn)換法 在第一代合成庫的基礎(chǔ)上，引進(jìn)新的官能團(tuán)衍生出第二代化學(xué)庫，也被稱為“后合成修飾”。多組分縮合反應(yīng)通常指三個(gè)或多個(gè)反應(yīng)物在同一反應(yīng)器里縮合而形成具有這些組分的組成部分的產(chǎn)物。液相合成的關(guān)鍵是反應(yīng)產(chǎn)物的分離提純。 81 液相組合化學(xué)合成 所謂的液相組合合成技術(shù)，是指所有的反應(yīng)在液相中進(jìn)行，根據(jù)體系的不同性質(zhì)選擇不同的檢測與篩選手段，以達(dá)到尋找目標(biāo)產(chǎn)物的目的。在混合裂分合成中，每連接一個(gè)組成部分就在同一樹脂珠上的編碼鏈上接上一個(gè)代表該組分的氨基酸。 79 混合 裂分法原理示意圖 80 （ 2） 編碼同步合成法 在一粒樹脂珠上合成一種不能作微量測序的化合物時(shí)，同時(shí)在這個(gè)樹脂珠上連接一段作為編碼用的多肽。 78 （ 1）混合 裂分法 利用線性有機(jī)反應(yīng)的特點(diǎn)，將一些系列固相反應(yīng)物分組平行反應(yīng)，所得產(chǎn)物混合到分組后再進(jìn)行下一步的平行反應(yīng)。 76 組合合成 固相 液相 純化簡單， 反應(yīng)物可過量， 反應(yīng)完全 可實(shí)現(xiàn)多樣設(shè)計(jì) 易實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化 反應(yīng)條件成熟，不需調(diào)整 無多余步驟 適用范圍寬 發(fā)展不完善 連接和切鏈?zhǔn)嵌嘤嗖襟E 載體與鏈接的適應(yīng)范圍有限 反應(yīng)物不能過量反應(yīng)可能不完全 純化困難 不易實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化 優(yōu)點(diǎn) 缺點(diǎn) 77 固相組合化學(xué)合成 固相合成是 Merrifield利用樹脂作為載體合成多肽的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的。由某一類先導(dǎo)化合物經(jīng)組合合成技術(shù)制備出來的數(shù)目龐大的“化合物群”稱為化合物庫。 75 組合化學(xué)定義： 是一種在短時(shí)間內(nèi)，以有限的反應(yīng)步驟，同步合成大量具有相同結(jié)構(gòu)母核化合物的技術(shù)。 ④產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)有高的多樣性，以供研究，從中找出最佳結(jié)構(gòu)。 ②構(gòu)建模塊必須是多樣性且是可得到的，這樣才可能獲得一系列供研究的化合物庫。在兩步反應(yīng)中 ,先后使用了 30種不同的反應(yīng)物 [即 10種（ A）、 10種（ B）和 10種 RBr],共生成 10 10 10種化合物 .不難看出，通過組合化學(xué)技術(shù)可在很短的時(shí)間內(nèi)合成出成千上萬種不同的化合物。例如，將 10種芳環(huán)上含有不同取代基的溴代異氰酰胺（ A）化合物混合在一起 ,然后分成 10等份 ,即每份中含有 10種不同的（ A）類化合物。因此，組合化學(xué)合成的根本問題就是怎樣快速地得到更多的包羅萬象的化合物。 實(shí)際上，這還是一個(gè)數(shù)字問題。 70 庫中分子數(shù)與構(gòu)建模塊數(shù)及反應(yīng)步驟數(shù)的關(guān)系 : 構(gòu)建模塊數(shù) 反應(yīng)步驟數(shù) 庫中分子數(shù) 10 2 3 4 102 103 104 構(gòu)建模塊數(shù) 反應(yīng)步驟數(shù) 庫中分子數(shù) 20 2 3 4 202 203 204 構(gòu)建模塊數(shù) 反應(yīng)步驟數(shù) 庫中分子數(shù) 100 2 3 4 1002 1003 1004 從表可看出，庫中分子數(shù)與模塊數(shù)成線性關(guān)系，與反應(yīng)步驟數(shù)成指數(shù)關(guān)系。組合化學(xué)經(jīng)常被人們稱為數(shù)字游戲，也就是如何排列眾多的合成砌塊的問題。 若將