藥物合成工藝路線的設計和選擇-wenkub.com
2025-05-23 18:21 本頁面
【正文】 溴化 、 水解和甲基化三步反應的收率分別為 %、 %和 90%， 總收率為 %。 天然來源系從木材造紙廢液中回收木質素水解產物 —— 木質磺酸鈉 ， 經氧化可得 （ 2112） 。 鞣酸水解制備 3,4,5三甲氧基苯甲酸甲酯的收率可達 95%以上 。 ? 對于準備選用的合成路線 ， 應根據已找到的操作方法 ， 列出各種原輔材料的名稱 、 規(guī)格 、 單價 ， 算出單耗 （ 生產 1kg產品所需各種原料的數量 ） ， 進而算出所需各種原輔材料的成本和原輔材料的總成本 ，以便比較 。因此 ， 選擇工藝路線 ， 首先應了解每一條合成路線所用的各種原輔材料的來源 、 規(guī)格和供應情況 ， 其基本要求是利用率高 、 價廉易得 。 ? 同時把收率高的步驟放在最后 ， 經濟效益也最好 。 ? 先以直線方式分別構成 ABC， DEF， GHIJ等各個單元 ， 然后匯聚組裝成所需產品 。 ? 由于化學反應的各步收率很少能達到理論收率 100 %， 總收率又是各步收率的連乘積 ， 對于反應步驟多的直線方式 ， 必然要求大量的起始原料 A。 （ 二 ） 合成步驟和總收率 ： ? 理想的藥物合成工藝路線應具備合成步驟少 ， 操作簡便 ， 設備要求低 ， 各步收率較高等特點 。 ? 因此 ， 在初步確定合成路線和制定實驗室工藝研究方案時 ， 還必須作必要的實際考察 ， 有時還需要設計極端性或破壞性實驗 ， 以闡明化學反應類型到底屬于 “ 平頂型 ” 還是屬于 “ 尖頂型 ” ， 為工藝設備設計積累必要的實驗數據 。 ? 對于尖頂型反應來說 ， 反應條件要求苛刻 ， 稍有變化就會使收率下降 ， 副反應增多；尖頂型反應往往與安全生產技術 、 “ 三廢 ” 防治 、 設備條件等密切相關 。 （ 7） 應用 Duff反應在酚類化合物的苯環(huán)上引入醛基 。 ? 例如向芳環(huán)上引入醛基 （ 或稱芳環(huán)甲?；?） ， 下列化學反應可能被采用： （ 1） Gattermann 反應 （ 2） GattermannKoch反應 （ 3） FriedelCrafts反應 甲酰氯為?；瘎?， 在三氟化硼催化下向苯環(huán)上引入醛基 ， 收率在 5078%之間 。 至于哪條路線可以發(fā)展成為適于工業(yè)生產的工藝路線 ， 則必須通過深入細致的綜合比較和論證 ， 選擇出最為合理的合成路線 ， 并制定出具體的實驗室工藝研究方案 。 ? 從原料來源和化學反應來衡量和選擇工藝路線 ， 以異丁基苯直接形成碳 碳鍵的第 3條路線最為簡潔 。 ? 結構中存在的甲基和羥基 ， 顯然是分子骨架形成前就已具備的 。 ? 喹諾酮類化合物的基本骨架相似 ， 合成以多取代苯胺為原料 ， 構建吡酮酸環(huán) 。 從初步的設想開始 ， 通過文獻調研 ， 改進他人尚不完善的概念和方法來進行藥物工藝路線設計 。 ? 根據其分子內對稱性和雜環(huán)吡嗪合成法 ， 以 3氨基丁酮 2（ 224） 為原料 ， 經互變異構兩分子烯醇式原料自身縮合 ， 再氧化制得 （ 223） 。 （ 一 ） 分子對稱法的基本內容與基本步驟 ? 分子對稱法：對某些藥物或者中間體進行結構剖析時 ， 常發(fā)現(xiàn)存在分子對稱性 （ molecular symmetry） ， 具有分子對稱性的化合物往往可由兩個相同的分子經化學合成反應制得 ， 或可以在同一步反應中將分子的相同部分同時構建起來 。 （ 2） 非對映選擇性還原胺化反應 ? 2氧代 4苯丁酸乙酯 （ 252） 和光學純的二肽 （ 253）在 3197。 按切斷法 b可得到 2氨基 4苯丁酸或 2氨基戊酸與 N酰化氨基酸殘基兩部分 ， 核心反應是構建氨基酸殘基中的 （ S） 構型的手性中心 。 這樣 ， 以間二硝基苯和對氯甲苯為起始原料合成 （ 229） 的合成路線可設計如下： （ 三 ） 追溯求源法的實例分析 （ 2） —— N羧烷基二肽類血管緊張素轉化酶抑制劑 ? 血管緊張素轉化酶抑制劑 （ ACEI） 是一類安全有效的高血壓和充血性心力衰竭治療藥物 ， 大多數屬于N羧烷基二肽結構 。 ? 再剖析 （ 231） ， 它是一個仲醇 ， 可由相應的酮還原制得 。 ? 按虛線 b處斷開 ， （ 229） 的前體則為 2(4氯苯甲氧基 )2(2,4二氯苯 ) 氯乙烷 （ 232） 和咪唑 ， （ 232） 的前體為對氯甲基氯苯和 （ 231） 。 在 CC的切斷時 ， 通常選擇與某些基團相鄰或相近的部位作為切斷部位 ， 由于該基團的活化作用 ，是合成反應容易進行 。 ? 合成路線設計的基本方法 ， 是逆合成方法 ， 即追溯求源法； ? 在此基礎上 ， 還有分子對稱性法 、 模擬類推法 、 類型反應法等 。 ? 目標分子基本骨架的切斷：在確定目標分子的基本骨架之后 ， 對該骨架的第一次切斷 ， 將分子骨架轉化為兩個大的合成子 ， 第一次切斷部位的選擇是整個合成路線的設計關鍵步驟 。 ? 合成子 （ synthon） ：已切斷的分子的各個組成單元 ， 包括電正性 、 電負性和自由基形式 。 該方法 ， 由 . Corey于 1964年正式提出 。 ? 全合成 （ total synthesis） ：以化學結構簡單的化工產品為起始原料 ， 經過一系列化學反應和物理處理過程制得復雜化合物的過程 。 ? 專利即將到期的藥物 藥物專利到期后 ， 其它企業(yè)便可以仿制 ， 藥物的價格將大幅度下降 ， 成本低 、 價格廉的生產企業(yè)將在市場上具有更強的競爭力 ， 設計 、 選擇合理的工藝路線顯得尤為重要 。 ? 在化學合成藥物的工藝研究中 ， 首先是工藝路線的設計和選擇 ， 以確定一條經濟而有效的生產工藝路線 。 第一節(jié) 概述 （ 二 ） 工藝路線設計與選擇的研究對象 ? 即將上市的新藥 在 新 藥 研 究 的 初 期 階 段
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