藥物設(shè)計課件藥物設(shè)計原理和方法(1)(編輯修改稿)
2024-11-13 02:22 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 系（ SAR）。通過構(gòu)效分析，不僅可揭示化合物的作用機理，更可指導(dǎo)設(shè)計合成，提高優(yōu)化效率。 ?分子的相似性：分子結(jié)構(gòu)相似（相對分子量、分子式、功能基團、分子骨架、原子類型和位置、分子構(gòu)象、范德華表面和分子力場等）的化合物簡稱為類似物。 ?通常說來，類似物具有相同 /相似的藥效基團和 /或結(jié)構(gòu)骨架。 ?分子的相似性與多樣性，是兩個相互聯(lián)系而又對立的概念。多樣性系指結(jié)構(gòu)多種多樣，意味著分子不相似性，所以相似性結(jié)構(gòu)不可能是多樣的。 ?為了發(fā)現(xiàn)苗頭物或先導(dǎo)物，開始設(shè)計的化合物結(jié)構(gòu)應(yīng)盡可能多樣和不相似性，這雖然很難（尤其組合化學(xué)和平行合成更為突出），但非常必要。 ?為了優(yōu)化先導(dǎo)物，就應(yīng)體現(xiàn)有控制地相似性和一定限度內(nèi)的多樣性，在不改變或丟失藥效基團的前提下盡可能地體現(xiàn)多親性。 ? 相似性原理在藥物分子設(shè)計中始終占有突出的位置，應(yīng)用最為廣泛，也因此形成了許多原理和假設(shè)，指導(dǎo)著新藥設(shè)計和構(gòu)效關(guān)系的研究。 ? 與分子的多樣性不同的是，相似性原理在很大程度上不需要以了解藥物作用靶標的分子結(jié)構(gòu)為前提，即使不清楚先導(dǎo)物的作用機理，也可根據(jù)一定的法則從其本身的結(jié)構(gòu)出發(fā)進行變換，實現(xiàn)分子的優(yōu)化操作。 ? 當然，在藥物中并非含有相同藥效基團的類似物都有相似的生物活性。這是因為藥物的生物活性是在復(fù)雜的體系中呈現(xiàn)的，在與生物靶標結(jié)合時，分子的大小、結(jié)構(gòu)、形狀（構(gòu)型或構(gòu)象）的不同，都會導(dǎo)致不同的活性。但這并不影響相似性原理在藥物設(shè)計中的廣泛應(yīng)用。 類似物設(shè)計：基于相似性原理對先導(dǎo)化合物進行結(jié)構(gòu)修飾或改造，以便獲得比先導(dǎo)化合物具有更好療效、更小 /少毒副作用的新藥。 療效更好 類似物設(shè)計目的 毒副作用更小 /少 更便于合成 藥效保持或更好 藥效減小或消失 類似物設(shè)計結(jié)果 毒副作用減少 /小 毒副作用減多 /大 新的藥效 167。 生物電子等排取代 利用生物電子等排體進行似物的設(shè)計，既可產(chǎn)生相似的生物效應(yīng)，也可產(chǎn)生相反的生物效應(yīng)。 例 1：哌替啶衍生物的鎮(zhèn)痛活性 OO NR Comp. 相對鎮(zhèn)痛作用 H 1 OPh 12 CH2Ph 20 NHPh 80 SPh NHNHOOFNHNHOOHNNNHNO HNH2NNNHNS HNH2NNNHNO HNNNHNS H例 2: 產(chǎn)生相反的生物效應(yīng) 167。 合環(huán)與開環(huán) 飽和鏈環(huán)合成環(huán)狀物，或環(huán)狀物開環(huán)成鏈狀分子，均改變了分子的 形狀、構(gòu)象 和表面積 ，會影響與受體的識別和結(jié)合，也影響藥代動力學(xué)性質(zhì)。 167。 合環(huán) 將鏈狀結(jié)構(gòu)連接成環(huán)的分子設(shè)計，目的是限制分子的構(gòu)象，減少低能構(gòu)象體數(shù)目，有助于提高選擇性。此外，還可用合環(huán)操作來推斷藥物的藥效構(gòu)象。 例 1：苯丙醇胺修飾
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