【文章內(nèi)容簡介】 ? 降低 TF促凝活性 ? 抑制血小板 單核細(xì)胞聚集體形成 ? 抑制 P選擇素生成 ? 抑制活化的 GPⅡ b/IIIa與纖維蛋白原結(jié)合 氯吡格雷（波立維）用法與劑量 用法 ： 口服 腸道吸收快，不受食物影響，故無需考 慮飯前或飯后。 劑量 ： 75mg,每日一次 波立維 副作用與實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè) ?副作用 出血輕 引起中性粒細(xì)胞減少和血小板減少 與 ASA近似（中性粒細(xì)胞減少為 %， ASA為 %） ? 實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè) 近年來，有研究提出 氯吡格雷抵抗的說法，針對(duì)抗血小板藥效，有研究建議可進(jìn)行 血小板功能監(jiān)測(cè)。 ? CREDO 研究 氯吡格雷 300mg負(fù)荷劑量給予越早獲益越大 010203040501 2 3 4 5 63 0 0 m g L D6 0 0 m g L D9 0 0 m g L DP vs. 300 mg LD ALBION 研究 更高劑量氯吡格雷血小板抑制率更高、起效更快 300mg vs 600mg vs 900mg 最大血小板抑制 (5 181。M ADP) 時(shí)間 (小時(shí) ) (%) 抑制率 600mg負(fù)荷劑量達(dá)到 300mg所能達(dá)到的血小板最大抑制的時(shí)間縮短 Montalescot G et al. J Am Coll Cardiol 2022。 48:931938. GPⅡ b/Ⅲ a拮抗劑 單抗 Abciximab（ ReoPro） 阿昔單抗 短肽 Eptifibatide（ Integrelin） 埃替巴肽 非肽 Tirofiban（ MK383,AggrastatTM） 替羅非斑 Lamifiban Abciximab （阿昔單抗）（一 ） 結(jié)構(gòu) ： 人－鼠嵌合血小板單抗 7E3的 Fab片段 分子量 ： 血漿半衰期 ： 10～ 30 min 排泄 ：不清楚 適應(yīng)癥 ： PCI，頑固性不穩(wěn)定心絞痛 劑量 ： （ 1） PCI 靜脈注射 ，隨后以 （ kg min） 12h 靜脈滴注，最大劑量可達(dá)標(biāo) 10ug/min （ 2）不穩(wěn)定心絞痛 作 PCI前 18～ 24h及作 PCI后 1h以 10 ug/min靜脈滴注 18～ 24h，沖擊劑量為 阿昔單抗（二） ? 作用機(jī)制 一、阻斷纖維蛋白原受體而抑制血小板聚集 二、減少組織因子誘發(fā)血小板所介導(dǎo)的凝血生成，延長活化的凝 血時(shí)間 三、促進(jìn)溶栓作用 增加血塊多孔性，阻止血塊回縮 減少凝血酶激活的纖溶酶抑制物形成，有利纖溶 抑制血小板對(duì)于 PAI1和 α顆粒膜蛋白 (GP 140) 的釋放 降低 FXIII 介導(dǎo)的纖維蛋白交鏈 四、抑制血小板－白細(xì)胞，血小板－血小板相互作用 Eptifibatide（ 埃替巴肽） 結(jié)構(gòu) ：根據(jù)蛇毒 Barbourin介離素（ disintegrin）的 LysGlyAsp（KGD）結(jié)構(gòu)合成的一種環(huán)狀七肽（ Heptapeptide） 分子量 ： KD 血漿半衰期 ： h 排泄 ：～ 50%腎排出 5 、適應(yīng)癥 ：不穩(wěn)定心絞痛、無 Q波心肌梗死、 PCI 劑量 ： （ 1）不穩(wěn)定心絞痛 靜脈注射 180ug/kg，隨后靜滴 20ug/（ kg min） 72～ 96h （ 2） PCI：靜脈注射 135ug/kg，隨后靜滴 （ kg min） 20～ 24h Tirofiban（替羅非斑） 結(jié)構(gòu) ：含 RGD的肽類酪氨酸類似物 分子量 ： 血漿半衰期 ： 2 h 排泄 ： 39%～ 69%腎排出 適應(yīng)癥 ：不穩(wěn)定心絞痛、無 Q波心肌梗死 劑量 ：靜脈滴注 （ kg min） 30 min, 隨后 以 （ kg min）繼續(xù)滴注 48～ 108 h GPIIb/IIIa拮抗劑副作用 ? 副作用 30% (穿刺部位） （ orbofiban) ? 出血處置 （半壽期短，如 Tirofiban,Eptifibitide) （半壽期長，滯留血循環(huán)中 ) %（ 50?109/L) (eptifibatide. Tirofiban) %(20?109/L) (Abciximab) GPIIb/IIIa拮抗劑治療的目前評(píng)價(jià) ? 降低死亡率及非致命 MI發(fā)生率 20%，而主要好處是 減 少 MI的發(fā)生，而不是降低死亡率（ 10項(xiàng)國際性研究， 觀察人數(shù) 32022） ? 療效持續(xù) 6個(gè)月以上 ? 急性冠脈綜合癥中哪些亞組適用尚不清楚 ? PCI術(shù)前應(yīng)用患者獲益較大 體內(nèi)凝血過程是一個(gè)復(fù)雜的生理 、 生化、 病理過程 ， 它包括血管 、 血小板及凝血系統(tǒng)三方面的功能 。 另外 ， 還有纖維蛋白溶解系統(tǒng)和抗凝系統(tǒng)密切相關(guān) 。 抗凝血藥可通過影響凝血過程中的不同環(huán)節(jié)以阻滯血液凝固 ， 而用于防治血栓形成。 常用的有肝素及口服抗凝劑 。 抗凝血藥 2022 修訂指南 ( 關(guān)于抗血小板藥物治療) ? 不管是否接受再灌注治療，除口服阿司匹林以外，每天加服氯吡格雷 75 mg（ class I， level A） ,氯吡格雷的治療時(shí)間至少為 14天 （ level B） ? 考慮侵入性治療 /PCI的患者，應(yīng)該使用 600mg負(fù)荷劑量以更快達(dá)到血小板功能的抑制 （ class IIa， level B） ? 年齡 75歲，無論是否接受再灌注治療，均推薦用 300 mg氯吡格雷口服負(fù)荷量 （ class IIa， level C）， 而長期的（如 1年）氯吡格雷維持治療（每天口服 75 mg） ( class IIa, level C） ? 服用氯吡格雷的患者如果準(zhǔn)備行 CABG，則必須停用氯吡格雷至少 5天，最好 7天 （ class I， level B） ? 所有接受 PCI的 STEMI患者，如果沒有阿司匹林抵抗、過敏或出血風(fēng)險(xiǎn)增加的情況，應(yīng)每日口服阿司匹林 162~325 mg ? 此后長期每日口服阿司匹林 75~162mg 2022 修訂指南 ( 關(guān)于抗血小板藥物治療 ) 金屬裸支架（ BMS）至少 1個(gè)月 雷帕霉素洗脫支架（ SES）至少 3個(gè)月 紫杉醇支架（ PES）至少 6個(gè)月 （ class I， level B） ? 不建議在事件發(fā)作后的頭 12個(gè)月內(nèi)暫時(shí)中斷雙重抗血小板治療 （阿司匹林＋氯吡格雷） （ class I， level C） 所有置入 DES的 STEMI患者，如果沒有高出血風(fēng)險(xiǎn)，推薦每天服用氯吡格雷 75 mg至少 12個(gè)月 置入 BMS的患者氯吡格雷則至少使用 1個(gè)月，最好持續(xù)用藥 12個(gè)月（如患者處于高出血風(fēng)險(xiǎn)，氯吡格雷至少使用 2周） （ class I， level B） 2022 修訂指南 ( 關(guān)于抗血小板藥物治療) 凝血系統(tǒng)的激活 最初的止血 內(nèi)源性凝血途徑 外源性凝血途徑 受損組織 釋放組織因子 TF + VII Ca2+ 4. 分泌纖維蛋白 + 血細(xì)胞 1. 黏附 2. 活化 3. 聚集 Xa V, Ca2+ PF3 凝血酶原 凝血酶 纖維蛋白原 纖維蛋白 共同通路 Ca2+ 表面損傷 XII XI IX VIII Ca2+ PF3 X X 肝素 ? 同質(zhì)異型的物質(zhì) – 屬于粘多糖家族的多聚糖 – 多糖鏈混合物 – 分子量為 3000 45000 道爾頓 肝素的抗凝作用 (1) ? 與 ATIII結(jié)合 ， 催化滅活含絲氨酸基團(tuán)凝血因子 IIa、 IXa、 Xa、 XIa和 XIIa 這是肝素抗凝作用的主要機(jī)制 ， 只有那些含有單個(gè)戊糖的肝素才能與 ATIII結(jié)合 。 肝素的抗凝作用 肝素的抗凝作用 (2) ? 與肝素輔助因子 II結(jié)合 ， 催化滅活凝血因子 IIa ? 肝素促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞釋放 TFPI， 滅活 組織因子 +VIIa復(fù)合物 肝素的抗凝作用 (3) ? 與血小板的作用 肝素結(jié)合 vWF， 影響血小板的黏附 ， 與肝素 引發(fā)的出血有關(guān) 。 肝素在不同條件下分別可促進(jìn)或抑制血小 板聚集 【 臨床藥理 】 口服不吸收 。 肌內(nèi)注射后可形成大血腫 ， 故僅能深部皮下注射 (小劑量 )或靜脈給藥 。 在肝臟中被肝素酶所代謝 ， 少量由腎排泄 。肝腎功能不全者其 t1/2延長 。 肝素的局限性 (1) ? 藥代動(dòng)力學(xué)局限性 —— 肝素可與血漿蛋白 、 巨噬細(xì)胞 、 內(nèi)皮細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì) 結(jié)合 ， 使肝素的抗凝效應(yīng)個(gè)體差異極大 ， 必須監(jiān)測(cè) APTT 肝素的局限性 (2) ? 物理學(xué)局限性 —— 肝素對(duì)與血小板或凝血酶原酶復(fù)合物結(jié)合的因子 Xa不起作用 . 無法滅活與纖維蛋白或細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)合 IIa,一旦 停用肝素或血漿肝素水平下降 ， 結(jié)合的 IIa造成凝 血活性的反彈 ， 是血栓再閉塞的重要原因 肝素的局限性 (3) ? 生物學(xué)局限性 —— 包括骨質(zhì)疏松癥和血小板減少癥 (HIT)。 骨質(zhì)疏松癥是由于肝素與成骨細(xì)胞結(jié)合，導(dǎo)致破骨細(xì)胞激活所致； 肝素的局限性 (3) ? 生物學(xué)局限性 血小板減少癥 (HIT) 多在應(yīng)用肝素 510天后發(fā)生，發(fā)生率 35%。 肝素與血小板因子 4(PF4)結(jié)合，形成了與 HIT抗體結(jié)合的抗原，導(dǎo)致自身免疫反應(yīng) . 分子量在 4200 Da以上的肝素具有引起 HIT的潛在可能 (14個(gè)糖單位） 。 低分子量肝素（ LMWH） ? 1976年 : 開始對(duì)肝素進(jìn)行解聚 標(biāo)準(zhǔn)或未解聚肝素 平均分子量為 12022 15000道爾頓 低分子肝素 平均分子量為 5000道爾頓左右 普通肝素和低分子肝素的差異 低分子肝素的優(yōu)勢(shì) ? LMMH平均分子量為 4500 ~ 5000 Da， 分布范圍在 1000 ~ 10 000 Da。 ? UFH與 LMWH的抗凝活性、藥物動(dòng)力學(xué)特性以及其它生物學(xué)方面的所有差異都來自于 LMWH結(jié)合力較低。 低分子肝素的優(yōu)勢(shì) 結(jié)合靶點(diǎn) 生物學(xué)效應(yīng) 臨床意義 凝血酶 抗 Xa / IIa 比率增加 出血并發(fā)癥降低 蛋白 抗凝效應(yīng)預(yù)測(cè)性更高 無需監(jiān)測(cè)抗凝效應(yīng) 巨噬細(xì)胞 通過腎臟機(jī)制清除 血漿半壽期較長，皮下