【正文】 集 Fondaparinux 作用機制 ? Fondaparinux Sodium 不影響華發(fā)林 、 乙酰水楊酸 、 吡羅昔康和地高辛的藥效學 不影響穩(wěn)態(tài)時地高辛的藥代動力學 Fondaparinux 藥物相互作用 Fondaparinux Arixtra174。 ? 重大下肢矯形外科手術預防靜脈血栓 髖關節(jié)骨折手術中預防靜脈血栓 治療深靜脈血栓和肺栓塞 LMWH具有以下優(yōu)點 1 副作用比較輕微 ,出血、血小板減少和骨質疏松比較少見 。 3 生物利用率高 ,皮下注射吸收率 90 %。 5 生物半衰期長 ,每日皮下注射 1～ 2次即可 溶栓治療的患者至少接受 48小時的抗凝治療 （ class I， level C）， 可持續(xù)使用 8天（如果抗凝治療超過 48小時，推薦使用普通肝素以外的藥物，因為延長普通肝素治療時間存在發(fā)生肝素誘導性血小板減少的風險）（ class I， level A） 2022 修訂指南 ( 關于抗凝藥物治療 ) 目前療效確切的三種治療方案 普通肝素 （ UFH） UFH:（ IV 60 U/kg，最多 4000 U），12 U/kg/h靜脈滴注（最多 1000 U /h），調整并維持 APTT至對照的 ~間（ 50~70 s） （ level C） ? 多用于溶栓治療后 48h內 ?75y， 30 mgIV， 15分鐘后 mg/kg皮下注射，每 12小時 1次 ?75y,禁止初始快速靜脈注射，且皮下注射的劑量也減少至 mg/kg，每 12小時 1次 ?如果肌酐清除率 30 ml/min，不論年齡大小，皮下注射量均為 mg/kg，每 24小時 1次 ?LMWH維持劑量治療應該在住院觀察期間持續(xù)使用 8天 （ level A） 2022 修訂指南 ( LMWH) AHA/ACC唯一認定伊諾肝素療效與 UFH相當 磺達肝癸鈉（在血清肌酐 mg/dl的前提下）：初始劑量 mg靜脈注射，隨后 mg皮下注射，每天 1次。也可應用比伐盧定 (class C) ? 術前使用依諾肝素者 ,如距最后一次皮下注射的時間 8小時 ,無需額外給藥 。 ARB ? 調脂、穩(wěn)定粥樣斑塊 調脂藥物 硝酸酯類藥物 ?硝酸甘油 （ Nitroglycerin， NTG） ?二硝酸異山梨醇酯（消心痛） （ Isosorbide Dinitrate， ISDN） ?單硝酸異山梨醇酯 （ Isosorbide5mononitrate,IS5MN） 概況 ? 1846年合成， 1867年英國愛丁堡一名醫(yī)生Lander Brunton發(fā)現(xiàn)其治療作用。 ? 今天硝酸酯仍然是治療冠心?。?CHD）心絞痛療效可靠的重要藥物。 硝酸酯類藥物的藥代動力學 硝酸甘油 硝酸異山梨醇酯 5 單硝酸異山梨醇酯表觀分布容積 20L 105L 48L肝首過效應 有 有 無血漿 1/2t 2 8’ 45’ 4 6h生物利用度 10% 19 29% 100%有效血漿濃度維持時間/ 2 4h 8 17h血漿蛋白結合率 60% / 5%個體差異 大 大 25%腎臟清除率 140 m l / 分 150 0m l / 分 115 m l / 分失活方式 肝代謝 肝代謝81% 以異山梨醇和葡萄糖醛酸結合物從尿中排出腎功能不全是否調整劑量需要 需要 否 硝酸酯類藥物及藥代動力學比較 硝酸酯類藥物的代謝 硝酸酯 進入血管平滑肌細胞，在膜上或膜附近脫氮后形成 NO。 ? 中等劑量擴張傳輸動脈、冠狀動脈，緩解冠狀動脈痙攣，增加血流量和側支循環(huán)。 ? 抗血小板作用。 ? 抑制血管平滑肌的增生與肥厚，延緩心室肥厚及心室腔擴張，改善心室重構。 ARB ? 調脂、穩(wěn)定粥樣斑塊 調脂藥物 60年代 非選擇性的 ?受體阻滯劑普萘洛爾問世 70年代 選擇性的 ?1受體阻滯劑美托洛爾應用于臨床 90年代 兼有 ? ?受體阻滯劑卡維地洛問世 ?受體阻滯劑的發(fā)現(xiàn)與臨床應用是現(xiàn)代藥理學的 重大進展，廣泛地用于心血管疾病的治療 ? 中樞交感神經(jīng)系統(tǒng)活性 ? 心交感神經(jīng)活性 ? 腎 素＋血管交感活性 ?1 受體 ?2 受體 ?1 受體 心肌肥大 + 死亡 , 擴張 ,缺血 + 心律失常 血管收縮 鈉水潴留 AMI時的某些病理生理改變 交感神經(jīng)興奮 ?1 受體 ?2 受體 ?1 受體 心臟毒性 美托洛爾 普萘洛爾 卡維地洛 不同 β 阻滯劑的作用機制 β 阻滯劑治療 AMI的機制 ?降低心肌耗氧量 ?改善缺血區(qū)的氧供需失衡 ?改善心臟舒張功能 ?縮小心肌梗死面積 ?防止惡性心律失常 ?防止 RAS系統(tǒng)過度激活 若無禁忌癥， β受體阻滯劑應盡早應用??！ ?阻滯劑用于治療 AMI的劑量 藥物 開始劑量 mg 目標劑量 mg (體重 75kg) 目標劑量 mg （體重 75kg） 美托洛爾 bid 50 bid 75100 bid 拉貝洛爾 bid 50 bid 5075 bid 比索洛爾 bid bid bid 卡維地洛 bid 25 bid 50 bid ?阻滯劑禁忌癥 ? 心率 60次 /min ? 動脈收縮壓 100mmHg ? 中重度左心衰竭 ? 二、三度房室傳導阻滯或 PR間期 ? 嚴重阻塞性肺部疾病或哮喘 ? 末梢循環(huán)不良 應在 STEMI發(fā)生后的第一個 24小時內開始口服β 受體阻滯劑 （ class I， level B）， 對于合并高血壓的患者應在就診時即開始應用 β 受體阻滯劑的靜脈制劑 （ class IIa， level B） 應用禁忌癥 : ① 心力衰竭的征象，②低心排狀態(tài)的證據(jù)，③心源性休克的風險增加；④應用β 受體阻滯劑的其他相對禁忌證（ PR間期 ， II度或 III度房室傳導阻滯、活動性哮喘或反應性氣道疾?。? 2022 修訂指南 (?阻滯劑 ) AMI藥物治療 ? 挽救瀕死心肌 再灌注治療 ? 防止再梗死 抗栓治療 ? 降低心臟負荷 硝酸酯類、 β受體阻滯劑 ? 減少心肌氧耗 β受體阻滯劑 ? 預防心肌重構 ACEI amp。 血管緊張素轉化酶抑制劑的有益作用 擴張血管 逆轉左心室肥厚，改善舒張功能，減少心內膜下膠原含量 增加動脈順應性，改善骨骼肌血管擴張 腎臟保護作用，減少尿蛋白，減緩腎動脈硬化 抗 LDLs的氧化，有抗動脈粥樣硬化的作用 改善內皮功能，增加緩激肽和 NO的釋放，抑制血管平滑肌增殖 抑制血小板功能，增強纖溶活性 ACEI應用時需注意的問題 劑量從 小量開始 逐漸增加，不論癥狀改善與否，增加至足量（臨床研究證實的有益劑量）為止，美國推薦劑量captopril 150mg/day, enalapril 20mg/day。 血壓過低（收縮壓 90 mmHg）、 低血鈉 、血肌酐嚴重升高及梗阻性瓣膜病、腎動脈狹窄者應慎用或不用 。 ACEI阻斷了緩激肽的降解，造成討厭的副作用干咳。 AT2受體的生物學作用在許多方面與 AT1相反。 氯沙坦 尚有其它作用：促進尿酸外排，適用于痛風；有潛在的抗心律失常作用；可抑制血栓素 A2。 ARB ? 調脂、穩(wěn)定粥樣斑塊 調脂藥物 【 調脂藥物 】 膽酸螯合劑類 (樹脂類 ) 煙酸及其衍生物類 苯氧芳酸類 (貝特類 ) HMGCoA還原酶抑制劑 (他汀類 ) 脂質抗氧化劑 (普羅布考 ) 多烯脂肪酸類 (魚油類 ) 天然藥物類 【 貝特類 】 代 表 藥 物 藥 物 名 別名 常 規(guī) 劑 量 氯貝特 (Clofibrate) 氯貝丁酯 安妥明 冠心平 ／次， 3次／ d 苯扎貝特 (Bezafibrate) 必降脂 脂康平 ／次， 3次／ d 非諾貝特 (Fenofibrate) 力平脂 ／次， 3次／ d 益多酯 (Etofylline Clofibrate) 特調酯 洛尼特 ／次， 23次／ d 吉非貝齊 (Gemfibrozil) 諾衡 康利脂 潔脂 ／次， 2次／ d，或上午服 ，下午服 利貝特 (Lifibrate) 新安妥明 50mg／次， 3次／ d 氯貝丁酸鋁 (Alufibrate) ／次， 3次／ d 雙貝特 (Simfibrate) ／次， 3次／ d 【 他汀類 】 代 表 藥 物 藥 物 名 別名 常 規(guī) 劑 量 洛伐他汀 (lovastatin) 血脂康 1080mg/d, 每晚頓服 辛伐他汀 (simvastatin) 舒降之 580mg/d , 每晚頓服 普伐他汀 (pravastatin) 普拉固 美百樂鎮(zhèn) 1040mg/d, 每晚頓服。 ?羥甲基戊二酸單酰輔酶 A（ HMGCoA ）還原酶使 HMGCoA轉變成戊甲基二羥酸（ MCV），是一個在膽固醇體內合成過程的限速步驟。從而減少膽固醇的生成。而 LDL受體的活性及合成 LDL受體的速度與細胞內膽固醇的含量呈反比。 乙酰 CoA 乙酰乙酰 CoA HMGCoA MCV 鯊烯 HMGCoA還原酶 膽固醇 STATINS 【 他汀類 】 他汀類藥物調脂以外的作用 獨特的穩(wěn)定斑塊作用 ? 不抑制平滑肌細胞增生，加強斑塊帽，抑制斑塊破裂 ? 對中心脂質的消耗和穩(wěn)定作用 ? 抑制巨噬細胞等 獨特的抗血小板血栓 形成作用 ? 抑制血小板聚集和沉積 ? 降低纖維蛋白原、血粘度和 PAI1 減少炎癥反應 恢復內皮功能 ? 改善內皮依賴血管擴張 ? 改善血管反應 ? 抑制炎癥反應 ? 穩(wěn)定冠狀動脈粥樣硬化斑塊 ? 抗血栓形成 ? 改善血管內皮細胞舒張功能 ? 抑制平滑肌細胞增殖 他汀類 調脂以外的作用 抑制炎癥反應 ? 炎癥過程參與動脈粥樣硬化斑塊的形成 ? 他汀類藥物可減少由于氧化 LDL引起的巨噬細胞增殖 ,并可通過多渠道阻止淋巴細胞和其他單核細胞的增生 . 穩(wěn)定冠狀動脈粥樣硬化斑塊 ? 脂質的沉積 ,巨噬細胞、淋巴細胞浸潤增多 ,膠原纖維和平滑肌細胞減少 ,基質金屬蛋白酶 (ＭＭＰｓ )增加是動脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定的內在特征 .。 抗血栓形成 ? 通過抑制人體巨噬細胞組織因子的表達，抑制外源性凝血過程； ? 通過上調內皮源性一氧化氮合成酶 (eNOS)的作用而減少血小板的聚集； ? 通過誘導纖容酶原活化酶抑制劑 1的生成，調節(jié)內皮細胞纖維蛋白溶解因子的表達，抑制血栓形成。 抑制平滑肌細胞增殖 ? 研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物能顯著抑制培養(yǎng)的血管平滑肌細胞在基礎和刺激狀態(tài)下的遷移和增殖，其機制與抑制 HMGCoA 還原酶，使ＭＶＡ衍生物的產(chǎn)生減少有關。 ? 安全性： 肌毒性 肝酶升高 神經(jīng)系統(tǒng) 胃腸道癥狀 醛固酮受體拮抗劑在 AMI中應用 ? ＥＰＨＥＳＵＳ臨床試驗（ 6600例患者， 2022）結論： 急性心肌梗死患者應用醛固酮受體拮抗劑可顯著降低心血管死亡和住院聯(lián)合心血管事件。 應用劑量： 最佳劑量尚未確定，國內外有臨床研究，推測 55mmol/24h 可能為最佳劑量