【文章內(nèi)容簡介】 使完整的申請也不排除申請者與審評部門就提交后的修訂計劃達成協(xié)議的情況，但是希望此類協(xié)議只是個別情況。? 對審評過程進行有效管理是FDA的首要職責(zé).在藥品研發(fā)階段，申請者擔(dān)當(dāng)主要的管理作用，F(xiàn)DA的主要職責(zé)是保證公眾安全并為研發(fā)過程提供相關(guān)指導(dǎo)。但是，隨著上市申請的提交，主要管理職責(zé)轉(zhuǎn)移到了FDA。FDA必須對審評過程進行管理，確定提交的申請是否符合產(chǎn)品可獲得批準(zhǔn)的法律及技術(shù)要求。? 審評過程中申請者的積極參與是非常重要的。盡管，審評管理的職責(zé)主要在FDA方面，但申請者在審評的參與是必須的。申請者的作用將在本指南的后面章節(jié)中概述，在審評過程的不同階段申請者的作用不斷變換。? FDA人員遵守內(nèi)部審批時限是優(yōu)化審評工作的關(guān)鍵FDA工作人員必須建立并遵守內(nèi)部審評時限，以幫助確保審評過程的效率和一致性。如“背景”章節(jié)所述，F(xiàn)DA進行審評管理時牢記其對公共健康的職責(zé)，以及PDUFA建立的審評效率標(biāo)準(zhǔn)。PDUFA列出了包括時限在內(nèi)多個影響首輪審評的因素。一個管理良好的審評過程可幫助FDA的工作人員配置審評時間和審評資源，以保證有足夠的時間對在審評過程中出現(xiàn)的不測事件或發(fā)現(xiàn)進行解決及充分的評估。遵守審評時限可有助于避免在審評周期結(jié)束時出現(xiàn)需要通過危機危機管理方式來解決未解決問題等可能的類似錯誤。要求審評部門向申報者通報每個申請的內(nèi)部審評時間表的主要時間節(jié)點，同時在審評計劃制定中需要保留一些靈活性以解決審評中的不測發(fā)現(xiàn)。若需要與另外的小組、與高級主管交換意見、需要進行咨詢、在生產(chǎn)地點檢查時出現(xiàn)問題、要求申請者提供額外的數(shù)據(jù)或分析時，可考慮變更審評計劃。工作人員需要就審評時間表的顯著變化與申請者進行交流。? 良好的審評管理需要整個審評隊伍的目標(biāo)投入：一個有效的審評隊伍保持著成員間極強的相互依賴性和交流，以及與高級審評人員的定期溝通。另外，由主要專業(yè)審評人員和項目管理人員組成的核心審評隊伍應(yīng)尋找和考量合適的咨詢專家。考慮到審評及決策形成過程的多層次性，審評隊伍、管理人員和專家按規(guī)定時間表達成共識是非常重要的。? 良好的審評管理可增加首輪審評的批準(zhǔn)數(shù)量一個符合批準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)的完整的且整理清楚的上市申請將可能在首輪審評中得到批準(zhǔn)。審評管理規(guī)范允許有足夠的時間來作出全面的管理決定，而且如果需要，也有時間與申請者共同工作來解決在申請中小的、易于修正的缺陷。對于符合批準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)的申請，審評管理規(guī)范允許在PDUFA規(guī)定時限前完成使用說明書及其它管理事項（如，上市后工作的協(xié)商等），并提前發(fā)布可批準(zhǔn)函。雖然本指導(dǎo)原則主要針對首輪審評，但審評管理規(guī)范的基本原則和操作程序也適用于后續(xù)的審評周期。? FDA與申請者間及時有效的交流可推進審評進程FDA與申請者的交流推進了在多方面的理解，在審評過程的每一個階段進行這樣的交流都非常有價值。申請者代表與審評部門項目經(jīng)理間進行交流的方式通常是最有效和及時的互動機制。鼓勵申請者與項目經(jīng)理共同工作，尤其在申請的提交階段，通過共同工作形成公開的交流方式。項目經(jīng)理應(yīng)將在與申請者交流過程中浮現(xiàn)的問題準(zhǔn)確地反映給其他審評人員，引起注意。在某些情況下，申請者與審評人員間的直接交流可能較為合適，且可能對審評效率有所貢獻。審評中出現(xiàn)的問題應(yīng)與審評組成員進行交流，重要內(nèi)容（如，達成一致意見或認(rèn)識、研究缺陷的傳達、需要提供補充資料等）應(yīng)由項目經(jīng)理或?qū)徳u人員制成文件卷進行報告。對于具有明顯的、可能影響批準(zhǔn)的缺陷的申請，審評小組應(yīng)征得上級的同意，并將缺陷準(zhǔn)確地傳達給申請者。及時地將可修正的缺陷通知申請者，允許其及時采取改正措施，使在首輪審評中獲得批準(zhǔn)的機會最大化，在需要經(jīng)過1個或更多審評周期審評時也可以縮短獲得批準(zhǔn)的整體時間。及時地就上市申請中的明顯的且可能無法修正的缺陷進行告知也可以影響產(chǎn)品的開發(fā)決策。通常情況下，在審評過程中，與申請者的會議并不一定提供審評狀態(tài)信息反饋。但是，會議能夠為FDA和申請者提供建設(shè)性交流的機會。在本指南的后續(xù)章節(jié)中將作介紹。良好的審評管理規(guī)范要求申請者為此類會議提交清晰、簡明的背景資料。當(dāng)合適時，鼓勵申請者采用如加密的電子郵件和電話會議等快捷交流方式。? FDA將對每個上市申請?zhí)峁┱降臅鎸徳u結(jié)論FDA對所有申請進行處理和評價，并由簽批權(quán)人簽發(fā)正式書面的審評結(jié)論（如不予以立卷受理、批準(zhǔn)、可批準(zhǔn)、不批準(zhǔn)、完整反饋信函等）。書面審評結(jié)論提供了FDA正式審評決策記錄。正式書面批準(zhǔn)結(jié)論包含了FDA作出決定的重要數(shù)據(jù)，以及批準(zhǔn)的條件等。另外，正式書面批準(zhǔn)結(jié)論也會說明FDA對一個申請作出退審或不批準(zhǔn)的依據(jù)，也會要求申請者修正發(fā)現(xiàn)的缺陷的信息。盡管申請者在提交申請后可在任何時間自愿撤回上市申請，但通常建議申請者不撤回申請，以便FDA可發(fā)布正式書面文件記錄其審評工作。FDA工作人員不應(yīng)要求或建議申請者撤回一個懸而未決的上市申請，除非有特殊情況（如上市申請?zhí)峤坏藉e誤的中心）。在某些情況下，申請者在負(fù)面管理措施發(fā)布之前（如，不予以立卷受理、不批準(zhǔn)）自愿撤回上市申請，F(xiàn)DA將以書面形式認(rèn)可申請者的申請撤回。申請撤回告知信函中通常包括截至申請撤銷時審評部門發(fā)現(xiàn)的任何缺陷。? 在發(fā)布官方書面審評結(jié)論前，F(xiàn)DA工作人員不應(yīng)與申請者就擬訂或計劃中的審評結(jié)論進行交流。只有在審評層對正式審評結(jié)論進行完全審查后（如，審評文卷、與審評工作人員和FDA管理人員的討論等），才可以作出針對一個申請的官方?jīng)Q定。因此，在審評期間與申請者的交流通常僅限于要求提供補充信息（如，補充資料函）、告知所發(fā)現(xiàn)的在申請獲得批準(zhǔn)前需要修正的缺陷（如，各學(xué)科審查函）、以及有關(guān)說明書草稿的初步建議，這是十分重要的。FDA工作人員應(yīng)向申請者明確，此類交流是初步交流，有關(guān)該申請的正式審評結(jié)論尚沒有做出。FDA不鼓勵申請者請求FDA工作人員推測正式審評結(jié)論。這樣的要求是不成熟的，并且可能導(dǎo)致申請者在與審評小組成員的交流中產(chǎn)生不必要的緊張。一旦負(fù)責(zé)對該申請作出決定的負(fù)責(zé)人作出了正式審評結(jié)論，以正式書面審評結(jié)論形式（如，不予以立卷受理、批準(zhǔn)、不批準(zhǔn)、完整反饋）傳達給申請者是十分重要的。審評部門應(yīng)通過電話確認(rèn)申請者已經(jīng)接到正式審評結(jié)論，并將電話記錄收錄在申請文檔中。該方式可以清晰記錄正式?jīng)Q定傳達給申請者的時間，而且將正式審評結(jié)論的完整文本提供給了申請者。有助于申請者理解批準(zhǔn)的條件或發(fā)現(xiàn)的缺陷，以及支持批準(zhǔn)還需要哪些支持信息。該GRMPs還對審評的整個流程， 包括立卷審查、審評計劃制定、審評、專家會議、審評結(jié)論和審批后各個階段的FDA的行為規(guī)范要求進行了描述， 也包含申請人如何能夠更好地輔助審評工作的信息和每個階段最好的交流方式等。 受限于本文的篇幅，在此不一一介紹。由此，我們可以理解GRP不是一般意義上在審評程序和技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)方面的規(guī)范，而是反映一個評價機構(gòu)在制定決策程序、做出科學(xué)審評結(jié)論時，為其所應(yīng)遵循的原則而制定的規(guī)范。如前所述，它同時適用于審評者和申請者， 其制定、實施和不斷改進離不開雙方的努力。本論文由于篇幅的關(guān)系，就不再對GRPs項下每一篇已發(fā)表的MaPP和指南作一一詳盡的介紹。 美國FDA GRPs和GRMPs的實施及其影響在GRPs頒布之前，發(fā)現(xiàn)經(jīng)常存在以下問題：每個審評員做出的審評報告在形式和內(nèi)容上各異，缺少一個標(biāo)準(zhǔn)的大綱/審評要點；每一個公布在網(wǎng)上的審評報告形式均不同，很難在其中找到某一特定的章節(jié)；有時候?qū)徳u人員忽略了對一些重要信息的評價和分析。 上述審評中常見的問題在GRPs頒布后得到了很大的改進，具體表現(xiàn)在：每個審評報告包含預(yù)先設(shè)定的、統(tǒng)一的標(biāo)題；審評報告包括先前可能遺漏的重要信息；審評人員對審評報告應(yīng)包括的內(nèi)容有了清晰的認(rèn)識。GRPs的頒布與實施和美國國會于1992年通過的《處方藥使用者費用法（PDUFA）》密切相關(guān)，借助FDA發(fā)布的PDUFA年度執(zhí)行報告，可以對這些年來FDA在優(yōu)化管理程序和提高審評質(zhì)量和效率方面取得的成績有一定的認(rèn)識。在最早頒布的1995財政年度PDUFA年度執(zhí)行報告中[7]，PDUFA I設(shè)定的29個業(yè)績目標(biāo)中主要集中在三大方面：清理和消除未經(jīng)及時審評的申請；建立良好的審評規(guī)范；取得可評估的良好的業(yè)績。在9397財政年度，其中的8個業(yè)績目標(biāo)與組織架構(gòu)和過程優(yōu)化相關(guān)，通過招募和培訓(xùn)更多具備處理電子化數(shù)據(jù)和管理系統(tǒng)能力的審評人員，全面地增強審評能力，包括人員數(shù)量和業(yè)務(wù)能力的提升。取得這些目標(biāo)與最后能達到在不影響審評質(zhì)量的前提下縮短審評時間直接相關(guān)。在最近頒布的2007財政年度PDUFA年度執(zhí)行報告關(guān)于其他目標(biāo)、動議和承諾部分的評估中[8]，對2007年度與程序、過程相關(guān)的目標(biāo)和業(yè)績作了總結(jié)。除了美國FDA自己發(fā)布的PDUFA年度執(zhí)行報告以外，根據(jù)PDUFA的承諾， 不僅FDA本身，一個與FDA簽約的獨立專家顧問組也將對其進行績效評價。Booz Allen Hamilton 等在2006年2月發(fā)布了第三方對美國FDA首輪審評表現(xiàn)的評估– 回顧性分析[9]報告，對20022004提交的共77項創(chuàng)新藥、上市申請/生物制品上市申請進行了回顧性分析（只包括2004年12月1日前獲得首輪審評結(jié)論的申請），以美國FDA的審批檔案為依據(jù)，含公布的產(chǎn)品審評匯編資料（批件, 各個專業(yè)的審評報告，與申請者之間的往來信件，會議記錄）等。該報告通過對影響首輪審評結(jié)果的多種原因的分析，分別對企業(yè)和FDA提出了所存在的問題并給出了建議。對于加速獲得首輪批準(zhǔn)的主要建議如下：l 二期臨床末會議對盡早發(fā)現(xiàn)問題十分關(guān)鍵l 應(yīng)設(shè)三期臨床期中會議討論研究結(jié)果（目前在該階段沒有正式會議）l 第四季度提交的申請 – 較低的首輪審批成功率l 在新藥上市申請/生物制品上市申請前會議，合規(guī)辦公室/生產(chǎn)及產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)管部門應(yīng)介入l 允許申請人對于申報的申請在申報45天內(nèi)進行陳述l 加強美國FDA內(nèi)部計劃以及期中審評會議的管理l 企業(yè)和FDA應(yīng)就發(fā)現(xiàn)的問題進行討論并跟進解決l 缺乏經(jīng)驗的申請人（企業(yè)）可聘用外部專家l 美國FDA 應(yīng)針對“上市后承諾”為各審評科室制定統(tǒng)一的指導(dǎo)原則總之，從1992年到1997年，F(xiàn)DA審評新藥申請所需的平均時間從30個月減少到15個月；到2008年，則縮短至910個月。工業(yè)界和研發(fā)機構(gòu)一致認(rèn)為FDA在對上市申請審評質(zhì)量效率以及審評結(jié)果的明確性和透明度方面在PDUFA實施的近20年間有了顯著地提高。這與大量人力財力資源的投入、重視相關(guān)技術(shù)以及自我約束、提高的法規(guī)建設(shè)的努力密不可分。FDA也由此成為全球最受尊敬和信賴的藥品監(jiān)管機構(gòu)之一。 日本“藥品審評質(zhì)量管理規(guī)范”的制訂背景、內(nèi)容和實施簡介在日本，藥品注冊是指日本厚生勞動省下轄的藥物與醫(yī)療器械管理局（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency, PMDA）根據(jù)藥品注冊申請人的申請，依照法定程序，對擬上市銷售藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性等進行審查，并決定是否同意其申請的審批過程，在程序上分為申請報告報厚生勞動省，技術(shù)資料則由PMDA受理。PMDA進行實驗資料可信賴性審查及實驗GCP遵從性檢查。當(dāng)實驗資料數(shù)據(jù)及實驗條件得到確認(rèn)后，PMDA方才進入實質(zhì)性審評，包括面談、審評組進行技術(shù)審評、形成審評報告、召開審評意見協(xié)調(diào)會、舉辦審評會、形成綜合審評報告、批準(zhǔn)新藥上市等，以此來實現(xiàn)“保護公共健康和公民的生命安全，實現(xiàn)患者能夠更快獲取更加安全有效藥物的心愿，對醫(yī)療產(chǎn)品的質(zhì)量、安全和有效性做出基于科學(xué)的判斷” 的目標(biāo)[10]。基于我個人所掌握的信息， 日本的藥品審評主管機構(gòu)PMDA并沒有制定類似于美國FDA“藥品審評質(zhì)量管理規(guī)范”的綱領(lǐng)性文件， PMDA在2008年4月17日和2009年3月31日分別發(fā)布了《JPMA審評人員在新藥審評過程中需要把握的基本原則和要點》[10]和《關(guān)于獨立行政法人醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機構(gòu)進行當(dāng)面磋商、證明性文件確認(rèn)調(diào)查等的實施綱要》[10]的指導(dǎo)原則。 這對于提高審評質(zhì)量和效率、保證審評的一致性、明確性和透明性提供了可靠的保證。 由于上述法規(guī)的發(fā)布和實施時間較短，尚未收集到有關(guān)實施效果的文獻報道。歐盟藥品審評機構(gòu)（EMEA）雖然也制定和發(fā)布了大量有關(guān)藥品審評技術(shù)指導(dǎo)原則和規(guī)范性工作程序（SOP）來規(guī)范申請者與審評者的行為， 但并未在整體上提出建立“藥品審評質(zhì)量管理規(guī)范”的概念。第3章 我國藥品審評和審批的現(xiàn)狀新中國成立以來，我國的藥品主管部門經(jīng)歷了分別隸屬于衛(wèi)生部、國家醫(yī)藥/中醫(yī)藥管理局與衛(wèi)生部并存、國家食品藥品監(jiān)督管理局和衛(wèi)生部下屬國家食品藥品監(jiān)督管理局的一系列變化。藥品的審評審批也經(jīng)歷了省級主管部門具有審批權(quán)、國家和省級主管部門均有審批權(quán)以及目前的衛(wèi)生部下屬國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）統(tǒng)一批準(zhǔn)的不同模式。受限于本文的篇幅，本章著重探討自1998年國家食品藥品監(jiān)督管理局成立后，藥品的技術(shù)審評工作統(tǒng)一劃歸國家藥品審評中心管理以來，我國現(xiàn)行的藥品審評和審批現(xiàn)狀。 下文主要從兩個方面來探討：1）現(xiàn)有的藥品審評審批程序和法規(guī)介紹；2）通過本企業(yè)在藥品審評和審批中遇到的實例，甄別目前在審評和審批管理中遇到的挑戰(zhàn)和主要問題?！皩徳u和審批”程序和法規(guī)簡介目前的藥品審評和審批程序按2007年10月國家藥品監(jiān)督管理局頒布的局令28號《藥品注冊管理辦法》執(zhí)行，其上位法分別為2001年和2002年修訂頒布的《藥品管理法》和《藥品管理法實施條例》。目前我國藥品審評和審批制度主要有如下特點：l 一方面為了規(guī)范藥品的審評審批行為，需要一個高度集權(quán)的機構(gòu)來執(zhí)行這項工作，另一方面出于對權(quán)力濫用的擔(dān)心，國家藥監(jiān)局將審評審批功能一分為三，包括受理功能，技術(shù)審評功能和行政審批功能，由SFDA下屬的三個不同的職能部門來完成，相互監(jiān)督。盡管這種設(shè)置的良好初衷，其潛在的弊病就是大大降低了政府的工作效率。同時，在藥品技術(shù)審評的過程中，藥品檢驗、GMP合規(guī)性方面還需獲得藥監(jiān)局下屬其他平行部門，如中國藥品和生物制品檢定所、國家藥品認(rèn)證中心和省級藥品監(jiān)管部門的支持。l 一個新藥的審評和審批必須經(jīng)歷兩報兩批的程序，即臨床研究申請和上市/生產(chǎn)許可的申請；l 進口藥的審評和審批集中在SFDA完成；國產(chǎn)新藥的審評和審批由省級藥品監(jiān)督管理局和省級藥品檢驗機構(gòu)完成對資料完整性的形式審查和對研制現(xiàn)場和生產(chǎn)現(xiàn)場的實地考察，以及報