【正文】 生產(chǎn)時對三批樣品的檢驗；SFDA藥品審評中心和注冊司則分別執(zhí)行對申請的技術(shù)審評和行政審批?！端幤纷怨芾磙k法》對各類藥品的分類、審評程序和審評時限作了詳細(xì)地規(guī)定。下面以進(jìn)口藥品為例，圖1和圖2分別列舉了進(jìn)口藥品臨床研究申請和上市申請的流程和時限。申請人提出申請根據(jù)需要，對研制情況及生產(chǎn)條件進(jìn)行現(xiàn)場考察國家藥監(jiān)局形式審查、通知進(jìn)行藥品檢驗及標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核（30日）藥審中心技術(shù)審評（90/80日*）中檢所組織檢驗樣品、復(fù)核標(biāo)準(zhǔn)（85日）要求申請人在4個月內(nèi)一次性補(bǔ)充資料藥審中心對補(bǔ)充資料的審評（30/20日）*）國家藥監(jiān)局審批（40/30*）不批準(zhǔn)或退審批準(zhǔn)進(jìn)行臨床研究申請人將臨床研究方案及參加單位報國家藥監(jiān)局備案實施臨床研究*注：斜線前為一般審批時限，斜線后為特殊審批時限。均為工作日。圖1. 進(jìn)口藥品（按新藥管理）臨床研究申請的審批流程圖(根據(jù)SFDA28號令繪制)申請人提出申請根據(jù)需要，對研制情況（含臨床研究）及生產(chǎn)條件進(jìn)行現(xiàn)場考察國家藥監(jiān)局形式審查、通知進(jìn)行藥品檢驗及標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核（30日）藥審中心技術(shù)審評（150/120日*）中檢所組織檢驗樣品、復(fù)核標(biāo)準(zhǔn)（85日）要求申請人在4個月內(nèi)一次性補(bǔ)充資料藥審中心對補(bǔ)充資料的審評（50/30日）*）國家藥監(jiān)局審批（40/30*）不批準(zhǔn)或退審批準(zhǔn)上市申請， 核發(fā)批件*注：斜線前為一般審批時限，斜線后為特殊審批時限。均為工作日。如有需要，完成生產(chǎn)現(xiàn)場檢查圖2. 進(jìn)口藥品（按新藥管理）上市申請的審批流程圖(根據(jù)SFDA28號令繪制)自1998年SFDA成立以來，我國的藥品審評和審批體系已經(jīng)初步建立，2003年9月1日，世界衛(wèi)生組織派專家到SFDA，對整個藥品審評體系進(jìn)行了嚴(yán)格、認(rèn)真細(xì)致的考評，主要評價為：中國已經(jīng)過建立了一套完善的藥品注冊管理系統(tǒng)。我國目前在審評和審批方面的法規(guī)和工作文件主要涵蓋兩個方的內(nèi)容，分別是：1）針對工業(yè)界/研究機(jī)構(gòu)指導(dǎo)產(chǎn)品研發(fā)的技術(shù)指導(dǎo)原則； 2）針對審評/審評人員的審評程序和審評質(zhì)量管理。 表1和表2分別對SFDA和藥審中心發(fā)布的、現(xiàn)有的、針對審評/審評人員的關(guān)于審評程序和審評質(zhì)量管理的法規(guī)和工作文件做了一個梳理。對自2003年已發(fā)布的73個針對工業(yè)界/研究機(jī)構(gòu)指導(dǎo)產(chǎn)品研發(fā)的技術(shù)指導(dǎo)原則在此則不作一一的贅述，可參見藥品審評中心的官網(wǎng)，其鏈接如下: 。表1. SFDA發(fā)布的、現(xiàn)行的、與審評程序和審評質(zhì)量管理相關(guān)的法規(guī)和工作文件序號實施年份文件名稱1藥品注冊管理辦法2新藥注冊特殊審批管理規(guī)定3藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓注冊管理規(guī)定4國家藥品審評專家管理辦法(試行)5藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定6國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品特別審批程序7藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定8中藥注冊管理補(bǔ)充規(guī)定（原始數(shù)據(jù)來源于SFDA和CDE官網(wǎng)）表2. CDE發(fā)布的、現(xiàn)行的、與審評程序和審評質(zhì)量管理相關(guān)的法規(guī)和工作文件序號發(fā)布日期標(biāo)題120070228 藥品審評中心審評計劃管理規(guī)范（試行） 220070228 藥品審評中心藥品技術(shù)審評工作程序（試行） 320070228 藥品審評中心專業(yè)審評會議管理規(guī)范（試行） 420070228 藥品審評中心綜合審評會議管理規(guī)范（試行） 520050204 藥品審評中心審評要點管理規(guī)范（試行） 620031002 關(guān)于印發(fā)《藥品審評中心技術(shù)審評工作授權(quán)管理規(guī)范（試行）》通知 720030530 藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則起草和修訂規(guī)范（試行） 820030411 藥品審評中心藥學(xué)、醫(yī)學(xué)評價研究組工作規(guī)范（試行） 920030406 藥品審評中心保密管理規(guī)定（試行） 1020011221 關(guān)于印發(fā)《原始資料查閱操作規(guī)范》的通知 1120051209 藥品審評中心特別審評程序（暫行） 1220051101 藥品審評中心文書檔案借閱規(guī)定（試行） 1320050902 藥品審評中心審評會議審批工作程序（暫行） 1420050902 藥品審評中心局退件處理工作程序（暫行） 1520050520 藥品審評中心外聘技術(shù)審評人員管理規(guī)定（試行） 1620050518 藥品審評中心創(chuàng)新性藥品審評工作程序（試行） 1720050513 [補(bǔ)充資料要求]內(nèi)容撰寫要求（試行） 1820050513 補(bǔ)充資料非書面通知管理規(guī)范（試行） （原始數(shù)據(jù)來源于SFDA和CDE官網(wǎng)）從上述的列表中不難看到，我國已經(jīng)過建立了一套較為完善的藥品注冊管理系統(tǒng)，通過這一系統(tǒng)，可以獨立的完成所有醫(yī)藥產(chǎn)品的上市許可審查，不依賴其他國家已經(jīng)做出的審評意見；藥品的技術(shù)審評有一定的標(biāo)準(zhǔn)操作程序和規(guī)范，在藥品質(zhì)量、安全、有效性的具體審評工作中，有可以操作的評價標(biāo)準(zhǔn)；藥品上市許可的審查與GMP檢查工作緊密結(jié)合；有完整的外部專家隊伍和專家管理系統(tǒng)，有豐富的外部專家可以利用，外部專家覆蓋了醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、教學(xué)、科研等多個學(xué)科，保證了SFDA審評結(jié)論的科學(xué)、客觀、嚴(yán)謹(jǐn)。經(jīng)過這10年的建設(shè)和發(fā)展，現(xiàn)行的藥品注冊體制雖然在科學(xué)、透明、高效等方面有了長足的進(jìn)步，在審批效率、審批時限、責(zé)任歸屬以及技術(shù)專業(yè)性方面都取得了很大的進(jìn)步，但是我們也意識到目前的審評和審批質(zhì)量管理系統(tǒng)距離《藥品注冊管理辦法》所規(guī)定的，在藥品審評和審批過程中距離真正地遵循和實現(xiàn)公開、公平、公正的原則還有一定的距離。相對于發(fā)達(dá)國家的藥品注冊管理體制而言，仍然有很大的進(jìn)步空間。我國醫(yī)藥工業(yè)的發(fā)展，細(xì)微至某一個新藥的成功開發(fā)，離不開工業(yè)界和監(jiān)管部門雙方共同的努力。 第2章中介紹的GRMPs的實施原則也離不開工業(yè)界的配合。但基于本文的主題，根據(jù)本企業(yè)在實際工作中的經(jīng)驗，下文中將主要從工業(yè)界的視角來說明目前我國在藥品審評和審批管理方面存在的問題?！端幤纷怨芾磙k法》總則明確規(guī)定，藥品的審評和審批應(yīng)遵循公開、公平、公正的原則。國家食品藥品監(jiān)管局對藥品注冊實行主審集體責(zé)任制、相關(guān)人員公示制和回避制、責(zé)任過錯追究制，受理、檢驗、審評、審批、送達(dá)等環(huán)節(jié)接受社會監(jiān)督，并在具體的條款中予以細(xì)化[12]。希望通過上述措施，將藥品注冊工作置于社會監(jiān)督之下，杜絕暗箱操作，確保陽光透明[11]。此外還規(guī)定，藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)公開藥品注冊有關(guān)信息，同時承擔(dān)相關(guān)保密義務(wù)。在本小節(jié)作者將主要從當(dāng)前審評和審批的公開、公正和公平著手，討論目前存在的挑戰(zhàn)和問題。不難發(fā)現(xiàn)，公開、公平、公正三個要素應(yīng)是相輔相成的；真正的全方位的公開方能促進(jìn)公平、公正的實現(xiàn)； 真正的全方位的公開也能在輿論的監(jiān)督下促進(jìn)審評的質(zhì)量和管理，進(jìn)一步提升我國藥品的審評和審批能力。由于我國目前的藥品批準(zhǔn)主要由兩個環(huán)節(jié)完成，即國家藥品審評中心（下稱藥審中心， CDE）負(fù)責(zé)技術(shù)審評和國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品注冊司(下稱注冊司)負(fù)責(zé)行政審批， 下文的討論也將圍繞審評和審批兩個環(huán)節(jié)展開。關(guān)于審評：關(guān)于審評公開問題，下文將著重討論審評報告的公開和外部專家審評/咨詢意見的公開。審評報告的公開目前在藥品審評中心和藥監(jiān)局的官網(wǎng)上（見圖3）， 企業(yè)主要能獲得如下信息：中心的組織架構(gòu)、國內(nèi)外相關(guān)的行業(yè)新聞、中心的工作動態(tài)、國家已發(fā)布的政策法規(guī)和技術(shù)指導(dǎo)原則、對某些技術(shù)問題的思考和討論、中心一些內(nèi)部的規(guī)章制度（）、中心的工作量、某一個特定品種的審評人員、審評進(jìn)度和審評結(jié)論（僅本企業(yè)有權(quán)獲得）等。中肯的說，藥品審評中心制度建設(shè)的系統(tǒng)化和透明化程度是SFDA下屬機(jī)構(gòu)中最高的之一，也為企業(yè)了解中心的工作思路和相關(guān)品種的審評進(jìn)度提供了一個非常便利的平臺。 但是如上所述，公開是為了幫助達(dá)到公平和公正審評的最終目的。如是，現(xiàn)有的公開程度就其內(nèi)容而言與企業(yè)的期望值、與發(fā)達(dá)國家（如美國FDA和歐盟）的做法有較大的差距。圖3. 藥品審評中心官網(wǎng)的首頁截屏圖對于企業(yè)而言，最懼怕的是不同生產(chǎn)廠家的同類品種或同一品種中心批準(zhǔn)的依據(jù)有所不同，例如：同一品種批準(zhǔn)的說明書（適應(yīng)癥、用法用量和不良反應(yīng)等主要項目）不同；類似品種申請同一個適應(yīng)癥要求完成的臨床研究不同 （病例數(shù)、研究終點、統(tǒng)計假設(shè)和分析、研究設(shè)計等）。企業(yè)希望有一個官方的正式渠道了解藥審中心在批準(zhǔn)或推薦批準(zhǔn)一個品種上市時其依據(jù)什么，即企業(yè)提供了什么樣的數(shù)據(jù)來支持該品種是安全有效、質(zhì)量可靠；藥審中心對企業(yè)的這些數(shù)據(jù)如何進(jìn)行了獨立的評價，評價的結(jié)論是什么，基于什么樣的原則和依據(jù)。進(jìn)行審評、完成審評和簽發(fā)審評的是哪些人。簡而言之，企業(yè)希望藥審中心能夠?qū)ι鐣妓鼘δ骋黄贩N各學(xué)科審查后所作的審評結(jié)論和審評報告，而不是簡單地公開審評人員的名單，“批準(zhǔn)”或“不批準(zhǔn)”的簡單結(jié)論。這樣的公開，才是真正地公開， 因為企業(yè)通過對同品種和同類品種的了解， 在了解藥審中心的審評要點、對品種的思考的同時會減少很多無謂的重復(fù)的口頭咨詢，中心的審評人員也有更多的時間用于技術(shù)審評而不是接聽電話或?qū)残詥栴}的反復(fù)解釋； 另一方面企業(yè)在學(xué)習(xí)這些公開信息的過程中不自覺地對中心工作的一致性和審評質(zhì)量進(jìn)行了自發(fā)的監(jiān)督，從而進(jìn)一步保證了審評的公平和公正。非常有意義的是，我們大家都觀察到了藥審中心在審評公開方面已經(jīng)進(jìn)行了非常有意義的嘗試。2009年9月4日，中心將2009年8月30日、31日中心組織專家召開的甲型H1N1流感病毒裂解疫苗的審評意見向公眾發(fā)布（發(fā)布的內(nèi)容見表3），隨后國家藥品監(jiān)督管理局正式批準(zhǔn)了北京科興生物制品有限公司生產(chǎn)的H1N1流感病毒裂解疫苗在中國上市，我國也成為全世界首個批準(zhǔn)H1N1流感病毒裂解疫苗的國家。這一過程充分體現(xiàn)了我國藥品督管機(jī)構(gòu)的自信，這樣的公開審評無形中加強(qiáng)了公眾對這個品種安全有效的信心。根據(jù)《藥品審評中心技術(shù)審評工作程序》（試行）， 藥品審評中心應(yīng)該已經(jīng)制定了《專業(yè)審評意見撰寫規(guī)范》（試行）和《綜合審評意見撰寫規(guī)范》（試行）的有關(guān)規(guī)定，但這兩個內(nèi)部工作規(guī)程均沒有對外公開。但是了解這兩個規(guī)范的具體內(nèi)容對企業(yè)組織實施必要的科學(xué)研究，編撰簡潔易懂的申報資料起著舉足輕重的作用。外部專家咨詢/審評意見的公開根據(jù)《藥品審評中心技術(shù)審評工作程序（試行）》規(guī)定，中心可根據(jù)會議需要召開包括專家咨詢會議、主動咨詢會議、擴(kuò)大的綜合審評會議等包含外部專家參加的各類技術(shù)咨詢和審評會議， 聽取專家意見，協(xié)助完成審評。我公司在2007年1月1日至2009年6間， 共參加了藥品審評中心組織的涉及5個疾病治療領(lǐng)域、9個品種的審評會議共10個，其中專家審評會議和擴(kuò)大的綜合審評會議分別為7個和3個。另有一個品種的專家咨詢會議，是中心向?qū)＜易稍冇嘘P(guān)事宜，我公司未獲得邀請。上述會議的情況介紹見表4。表3. H1N1流感病毒裂解疫苗審評意見發(fā)布內(nèi)容一覽表編號發(fā)布內(nèi)容1甲型H1N1流感病毒裂解疫苗專家審評會審評意見2甲型H1N1流感病毒裂解疫苗申請生產(chǎn)綜合審評報告3甲型H1N1流感病毒裂解疫苗說明書（暫定）4甲型H1N1疫苗專家審評會會議記錄（1）5甲型H1N1疫苗專家審評會會議記錄（2）6甲型H1N1疫苗專家審評會會議記錄（3）7甲型H1N1流感疫苗專家審評會后與媒體和公眾交流的會議記錄8北京科興生物制品有限公司研制情況報告9甲型H1N1疫苗專家審評會網(wǎng)上問題的回復(fù) （原始數(shù)據(jù)來源于SFDA和CDE官網(wǎng)）表4. 品種會議的類型治療領(lǐng)域外部專家參與公司參與申請的類型1擴(kuò)大的綜合審評內(nèi)分泌和代謝是是創(chuàng)新藥臨床研究2擴(kuò)大的綜合審評內(nèi)分泌和代謝是是創(chuàng)新藥臨床研究3擴(kuò)大的綜合審評心血管否是創(chuàng)新藥臨床研究4擴(kuò)大的綜合審評抗腫瘤是是創(chuàng)新藥臨床研究4專家審評會議抗腫瘤是是新藥上市申請5綜合審評會議心血管否是新藥上市申請6擴(kuò)大的綜合審評抗感染是是創(chuàng)新藥臨床研究7專家審評會議抗感染是是新藥上市申請8擴(kuò)大的綜合審評抗腫瘤是是創(chuàng)新藥臨床研究9擴(kuò)大的綜合審評內(nèi)分泌和代謝是是創(chuàng)新藥臨床研究10專家咨詢會議抗感染是否新藥臨床研究在上述會議中，根據(jù)藥審中心《藥品審評中心創(chuàng)新性藥品審評工作程序（試行）》，審評部門在綜合審評的基礎(chǔ)上，通過召開“擴(kuò)大的綜合審評會議”，就技術(shù)審評中的重要問題，與有關(guān)專家和注冊申請人進(jìn)行討論（特殊情況下也可僅與注冊申請人討論），并在會后參考會議討論意見進(jìn)一步完成綜合審評。項目負(fù)責(zé)人應(yīng)完成綜合審評報告與《擴(kuò)大的綜合審評會議會議紀(jì)要》一并提交室主任復(fù)核、審評部長審核。專家審評會議則針對非創(chuàng)新藥品種，如果有必要也可進(jìn)行。主動咨詢會議對審評中涉及的一些臨床實踐問題向?qū)＜易稍?。根?jù)我們的觀察，有外部專家參加的咨詢會議存在的問題較多，其中涉及審評公開的問題如下： 參加會議的專家是隨機(jī)遴選的， 但是專家的姓名及其學(xué)術(shù)背景甚至在會議上都是十分模糊的。在我司所經(jīng)歷的10次會議中，只有一次藥審中心為與會者準(zhǔn)備了席卡。會議專家姓名的公開有助于公眾了解：1）這些專家是否具有足夠的專業(yè)能力； 2）這些專家和所審評的企業(yè)是否確實不存在利益沖突； 會議上專家在閉門討論階段，專家的集體意見和個別意見目前不對企業(yè)公開；沒有程序說明專家的意見是以何種形式進(jìn)行表決的，記名投票或不記名投票。 會議形成的審評會議紀(jì)要， 如《擴(kuò)大的綜合審評會議會議紀(jì)要》并不對企業(yè)公開；僅以審評意見的形式向企業(yè)報告審評結(jié)論。企業(yè)缺乏對審評意見背后原因的解釋。上述問題，即使在此次對外公開的甲型H1N1流感病毒裂解疫苗專家審評會上也沒有完全杜絕。與美國FDA專家咨詢會會前公布專家名單、專家需提交關(guān)于“利益沖突”的申明并公開、FDA公布擬咨詢的問題以及會議背景資料、會議中全程筆錄、全程錄像、專家、企業(yè)