【正文】 以及FDA都須以演講的方式發(fā)表觀點(diǎn)、公開辯論和公開表決的做法還有很大一段距離。母庸置疑， 專家意見的公開具名的發(fā)表對(duì)專家意見的發(fā)布和質(zhì)量有著強(qiáng)大的制約力量。當(dāng)然，甲型H1N1流感病毒裂解疫苗專家審評(píng)會(huì)的公開可以說開創(chuàng)了我國藥品審評(píng)史上的一個(gè)先河， 其象征意義不容忽視。企業(yè)期待著這項(xiàng)制度的常態(tài)化。關(guān)于審批：目前在SFDA的官網(wǎng)上只能查閱到審批過程的主要環(huán)節(jié)，對(duì)審批流程制度以及審批過程的公開還不夠， 更談不上公開最后行政審批的審核要點(diǎn)以及最后的批準(zhǔn)報(bào)告。在藥審中心已經(jīng)完成技術(shù)審評(píng)并作出結(jié)論后，企業(yè)并不充分了解進(jìn)行最后的行政審核的意義和目的。有的時(shí)候，企業(yè)會(huì)發(fā)現(xiàn)，遞送到SFDA注冊(cè)司提請(qǐng)最后行政審批的申請(qǐng)又被退回了藥審中心，但企業(yè)作為利益相關(guān)人，對(duì)退件的理由是否充分、新的批件的變化是什么等要素通常一無所知，企業(yè)損失的時(shí)間也無從補(bǔ)償。 《藥品注冊(cè)管理辦法》第152 條規(guī)定，國家食品藥品監(jiān)督管理局應(yīng)當(dāng)在20日內(nèi)作出審批決定；20日內(nèi)不能作出決定的，經(jīng)主管領(lǐng)導(dǎo)批準(zhǔn)，可以延長(zhǎng)10日， 并應(yīng)當(dāng)將延長(zhǎng)時(shí)限的理由告知申請(qǐng)人。 實(shí)際情況是， 20日的批準(zhǔn)并不是常態(tài)，企業(yè)經(jīng)常發(fā)現(xiàn)有關(guān)品種在30日內(nèi)也未獲得批準(zhǔn)，但也從未接到有關(guān)部門的通知，被告知延期的理由?？陀^地說，相對(duì)簡(jiǎn)單地行政審批環(huán)節(jié)在政務(wù)公開方面，亟待改進(jìn)的環(huán)節(jié)并不少。進(jìn)一步地說，在技術(shù)審評(píng)結(jié)論已經(jīng)清晰地情況下，是否需要保留行政審批的環(huán)節(jié)值得商榷。下文將舉例說明目前存在的審評(píng)公正和公平問題。表5列舉了兩個(gè)相似品種（下文分別稱品種A和品種B）的背景和國外監(jiān)管機(jī)構(gòu)的審評(píng)結(jié)論,。兩個(gè)品種均為申請(qǐng)進(jìn)口的抗腫瘤藥品，所開發(fā)的目標(biāo)適應(yīng)癥都是針對(duì)適用人群較小的晚期腫瘤患者，作為2或3 線治療。它們分別在美國和歐盟獲得了“孤兒藥”的類別認(rèn)定，并最終在美國獲得了上市許可。詳細(xì)分析見表5。從表5的數(shù)據(jù)不難得出以下結(jié)論：1） 品種A和品種B所針對(duì)的疾病都屬于罕見病的范疇，目前國內(nèi)均缺乏有效的治療手段， 有著巨大的未被滿足的醫(yī)療需求；2） 在國外支持品種B批準(zhǔn)的臨床研究表明：主要研究終點(diǎn)顯示了較對(duì)照組優(yōu)越的療效，且符合統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但對(duì)次要終點(diǎn)的分析未顯示較對(duì)照組優(yōu)效。兩種藥物均顯示了良好的安全性和耐受性。品種A提供了有限的亞洲人群的數(shù)據(jù)；品種B在亞洲患者的使用情況則未知。3） 美國FDA根據(jù)有限的臨床數(shù)據(jù)均批準(zhǔn)了它們用于特定的晚期腫瘤的二三線治療。這代表就美國FDA而言，他們認(rèn)為對(duì)于特定疾病的治療，對(duì)患者的利益大于風(fēng)險(xiǎn)；4） 如果僅從發(fā)病率來分析，品種A所針對(duì)的疾病更為罕見。要求在國內(nèi)完成臨床研究的難度會(huì)更大。表5. 品種A和B 在國外的批準(zhǔn)情況和支持?jǐn)?shù)據(jù)內(nèi)容品種A品種B疾病的基本情況疾病分類血液系統(tǒng)惡性腫瘤血液系統(tǒng)惡性腫瘤全球的發(fā)病率(/100,000)男性: ~ (ASR)女性: ~ (ASR)–我國的發(fā)病率(/100,000)沒有可靠的數(shù)據(jù)，預(yù)計(jì)與全球的水平相當(dāng)大約3批準(zhǔn)狀態(tài)美國已批準(zhǔn)已批準(zhǔn)歐盟2009217 申請(qǐng)者主動(dòng)撤回上市申請(qǐng)上市申請(qǐng)的審批正在進(jìn)行中時(shí)間點(diǎn) (申請(qǐng)/批準(zhǔn))美國200645 /200610620041029 /200652歐盟20071029/ 不適用不適用批準(zhǔn)的依據(jù)美國依據(jù)孤兒藥類別孤兒藥類別審評(píng)類別優(yōu)先審評(píng)普通審評(píng)上市后承諾6個(gè)上市后研究不清晰歐盟2004621授予“孤兒藥” 類別2003214授予“孤兒藥” 類別支持注冊(cè)的核心臨床研究臨床研究分期IIb期III期研究人數(shù)74170對(duì)照組單臂，無對(duì)照最好的支持治療作為對(duì)照主要終點(diǎn)客觀緩解率1) 總緩解率2）至疾病進(jìn)展時(shí)間療效% (22/74。 95% CI: %%)1) 17% (CR 9%) vs 0% (P.001)；2） TTP: mo vs mo (P=)表6. 品種A和B 在中國的審評(píng)和審批情況內(nèi)容品種A品種B批準(zhǔn)狀態(tài)審評(píng)中已批準(zhǔn)主要時(shí)間點(diǎn)申報(bào)時(shí)間2008732007423批準(zhǔn)時(shí)間不適用2008928全部審評(píng)/審批時(shí)間不適用17個(gè)月第一輪審評(píng)后的發(fā)補(bǔ)通知發(fā)補(bǔ)時(shí)間2009625不清晰臨床方面的主要要求1）提供含藥代動(dòng)力學(xué)研究的臨床研究方案2)進(jìn)一步對(duì)國外臨床的安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行分析申請(qǐng)類別審批類別一般審評(píng)一般審評(píng)審評(píng)部門腫瘤B腫瘤 A、B減免中國注冊(cè)臨床的理由罕見病； 我國沒有已批準(zhǔn)的治療藥物罕見病；我國沒有已批準(zhǔn)的治療藥物是否有亞洲人群的研究數(shù)據(jù)申請(qǐng)中提交了一個(gè)亞洲患者的數(shù)據(jù)；還將提交6個(gè)日本患者的數(shù)據(jù)共有4個(gè)高加索人種以外的數(shù)據(jù)（但不能確定是否是亞洲人）；治療組和對(duì)照組分別有2個(gè)患者；上市后的承諾不適用據(jù)說正在計(jì)劃一個(gè)針對(duì)亞洲人的研究（表5和表6的原始數(shù)據(jù)來源于SFDA,CDE和ClinicalTrial官網(wǎng)）從表6則可以看到，雖然品種A在藥審中心的審評(píng)結(jié)論還沒有最后做出，但已有明顯的跡象表明，藥審中心將要求品種A首先在中國完成一定的臨床研究， 而不是像品種B一樣直接批準(zhǔn)該品種在中國的上市。如表5分析，如果兩個(gè)藥物被批準(zhǔn)的基礎(chǔ)情況基本相似（都沒有有效的治療手段，都缺乏在亞洲患者安全和有效的直接證據(jù)），甚至A藥針對(duì)的疾病更罕見，在中國完成一定數(shù)量的臨床研究更困難，在這種情況下，由于藥審中心沒有對(duì)外公布它們批準(zhǔn)B藥的依據(jù)以及背后的思考，對(duì)A藥的持有公司而言，質(zhì)疑審評(píng)的公平和公正性就顯得十分自然。據(jù)筆者所知，這樣的案例在實(shí)際審評(píng)工作中并非個(gè)例。專家的資質(zhì)、所持的觀點(diǎn)（包括專家在審評(píng)會(huì)議上的提問、發(fā)言和觀點(diǎn)）都應(yīng)該是可以公之于眾的。 這樣不僅對(duì)專家具有一定約束力， 也強(qiáng)調(diào)了審評(píng)的科學(xué)性和嚴(yán)肅性。參加過審評(píng)會(huì)議的企業(yè)和研發(fā)機(jī)構(gòu)都有同感，目前相當(dāng)一部分專家，出于種種原因，對(duì)審評(píng)的品種并不熟悉，在會(huì)議上天馬行空，與中心期望他們關(guān)注的主題相去甚遠(yuǎn)。許多專家對(duì)藥物研發(fā)的特點(diǎn)和過程并不熟悉，專家觀點(diǎn)代表的僅是個(gè)人的主觀意見，而非某一學(xué)科、某一專業(yè)的總體意見，這樣的專家意見不僅很難被中心采納并使企業(yè)真正的信服，也浪費(fèi)了本來已捉襟見肘的審評(píng)資源。部分專家還時(shí)有遲到早退、在會(huì)議上接聽手機(jī)的現(xiàn)象。公開審評(píng)會(huì)議，加強(qiáng)對(duì)審評(píng)會(huì)議的管理， 有效利用外部審評(píng)資源相信是藥審中心提高審評(píng)質(zhì)量面臨的巨大挑戰(zhàn)。毋庸諱言，目前藥品審評(píng)的質(zhì)量也受到了廣大企業(yè)的質(zhì)疑和擔(dān)心。 例如：從藥品審評(píng)中心的官網(wǎng)上獲悉，中心2008年開展了對(duì)過渡期品種的集中審評(píng)工作，并對(duì)過渡期品種中和其他要求復(fù)審的品種進(jìn)行了集中審評(píng)。中心從2009年3月31日至2009年9月30日公布的化學(xué)藥品復(fù)審審評(píng)結(jié)果如表7所示。不難看出，大約有8%的品種審評(píng)結(jié)論有錯(cuò)誤，另有7%品種的審評(píng)結(jié)論可能存在錯(cuò)誤。表7. 化藥復(fù)審審評(píng)品種結(jié)果公示一覽表數(shù)量復(fù)審批次和總數(shù)審評(píng)結(jié)論尚無法形成處理結(jié)論，需要召開復(fù)審三方審議會(huì)議討論建議對(duì)原審評(píng)結(jié)論予以糾正，重新進(jìn)行技術(shù)審評(píng)建議維持原審批結(jié)論11702152234415320221642522215345029636252974865378481146946324110460541小計(jì)(百分比)34325（7%）28（8%）290（85%）（原始數(shù)據(jù)來源于CDE的官方網(wǎng)站， 經(jīng)作者歸類整理）審評(píng)質(zhì)量堪憂的情況在我們公司具體的品種上也有所反映。在藥審中心發(fā)布的《補(bǔ)充資料通知》中，我們被要求：重新提交在申報(bào)資料中已清晰地說明和反映的數(shù)據(jù)，或回答應(yīng)由審評(píng)人員獨(dú)立作出的判斷、或回復(fù)一些常識(shí)性的技術(shù)問題。 上述現(xiàn)象在臨床、藥學(xué)和臨床前三個(gè)專業(yè)都有所表現(xiàn)，可以推測(cè)的是，有些與審評(píng)態(tài)度相關(guān)，有些則或許與審評(píng)員的專業(yè)能力相關(guān)?？傊从吵龅膯栴}足以引發(fā)企業(yè)對(duì)審評(píng)質(zhì)量的擔(dān)憂。坦率地說， 像上述存在質(zhì)量問題的審評(píng)意見并不罕見，而根據(jù)中心的《藥品審評(píng)中心技術(shù)審評(píng)工作程序》 （試行），補(bǔ)充意見的簽發(fā)由第一審評(píng)人員提出，至少需要經(jīng)過項(xiàng)目負(fù)責(zé)人、室主任和審評(píng)部部長(zhǎng)的審核才能最終簽發(fā)。存在的問題提示我們，程序上的保證必須落實(shí)到實(shí)處才能不空留其虛名，并起到真正的作用。如何保證程序的執(zhí)行，依靠個(gè)人的主觀能動(dòng)性并不足以避免和化解系統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)，審評(píng)中心內(nèi)部需要一個(gè)獨(dú)立的質(zhì)量保證系統(tǒng)來定期地抽查、回顧和評(píng)估審評(píng)質(zhì)量，對(duì)體系不斷改進(jìn)，對(duì)人員強(qiáng)化培訓(xùn)，才能有效地提升審評(píng)質(zhì)量。現(xiàn)實(shí)情況下，不難發(fā)現(xiàn)，在藥品審評(píng)和審批范疇，在規(guī)章發(fā)布后的落實(shí)實(shí)施方面還存在較大的問題。比較突出的問題還表現(xiàn)在對(duì)藥品審評(píng)時(shí)限的管理上?！端幤纷?cè)管理辦法》在第12章對(duì)“工作時(shí)限”作了明確的規(guī)定，但自2007年10月實(shí)施以來，明顯未能遵守所規(guī)定的時(shí)限。由在華的外商制藥投資協(xié)會(huì)35家會(huì)員公司參與的、于2009年7月完成的一項(xiàng)調(diào)查表明[12]：對(duì)2006年01月01日～2008年12月31日期間首次申報(bào)的19個(gè)進(jìn)口化學(xué)藥品注冊(cè)申請(qǐng)， CDE對(duì)NDA申報(bào)資料完成首次技術(shù)審評(píng)的時(shí)限如圖4和表8所示：表8. CDE對(duì)NDA申報(bào)資料完成首輪技術(shù)審評(píng)的時(shí)限（n=19）審評(píng)時(shí)間范圍 （工作日）0～5960～9596～113114～126127～144145～180181～240241～總數(shù)數(shù)量3010055519在2006年01月01日～2008年12月31日期間，2005年和2007年版《藥品注冊(cè)管理辦法》對(duì)新藥上市申請(qǐng)技術(shù)審評(píng)時(shí)限的規(guī)定分別為120個(gè)和150個(gè)工作日。在所統(tǒng)計(jì)的19個(gè)品種中，僅有4個(gè)品種在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)完成了審評(píng)，約80%的品種超過了審評(píng)時(shí)限，約50%的品種延時(shí)50%100%。情況相當(dāng)不容樂觀。總體而言，雖然當(dāng)前《藥品注冊(cè)管理辦法》總則的第6條明確規(guī)定，藥品的注冊(cè)工作應(yīng)當(dāng)遵循公開、公平、公正的原則。國家食品藥品監(jiān)管局對(duì)藥品注冊(cè)實(shí)行主審集體責(zé)任制、相關(guān)人員公示制和回避制、責(zé)任過錯(cuò)追究制，受理、檢驗(yàn)、審評(píng)、審批、送達(dá)等環(huán)節(jié)接受社會(huì)監(jiān)督。但與美國FDA GRMP相比， 并未在受理、檢驗(yàn)、審評(píng)、審批、送達(dá)等所有主要環(huán)節(jié)建立完整地、細(xì)化的具體操作規(guī)范，并向社會(huì)公布。對(duì)已有的操作規(guī)范，其實(shí)施力度與執(zhí)行情況的目標(biāo)設(shè)定、自我評(píng)估， 和第三方客觀評(píng)估也是缺失的。第４章 在我國建立和實(shí)施“藥品審評(píng)和審批質(zhì)量管理規(guī)范（GRRP）”的必要性和建議 在我國建立和實(shí)施GRRP的必要性通過在第2章中對(duì)國外， 尤其是美國FDA建立和實(shí)施“藥品審評(píng)質(zhì)量管理規(guī)范”及其所取得的成績(jī)的介紹，以及對(duì)我國目前藥品審評(píng)在法規(guī)建設(shè)、審評(píng)管理、審評(píng)質(zhì)量等方面現(xiàn)狀的回顧和分析，不難看出，我國現(xiàn)行的藥品審評(píng)管理制度建設(shè)已經(jīng)初具框架，但是缺乏一個(gè)綱領(lǐng)性的文件，以反映一個(gè)評(píng)價(jià)機(jī)構(gòu)在制定決策程序、做出科學(xué)審評(píng)結(jié)論時(shí)，為其所應(yīng)遵循的原則而制定的規(guī)范?！八幤穼徳u(píng)質(zhì)量管理規(guī)范（GRP）”對(duì)藥品審評(píng)而言具有“憲章”性意義。申辦人和社會(huì)公眾通過GRP能準(zhǔn)確地理解評(píng)價(jià)機(jī)構(gòu)在做出審評(píng)結(jié)論時(shí)的決策過程、科學(xué)依據(jù)和利弊分析等。在我國，為了更好地實(shí)現(xiàn)藥品審評(píng)的公開、公正和公平，“藥品審評(píng)質(zhì)量管理規(guī)范（GRP）”的制定和實(shí)施具有重大的現(xiàn)實(shí)意義。令人欣慰的是，近12年來，有關(guān)“藥品審評(píng)質(zhì)量管理規(guī)范”的專題研討會(huì)已在我國陸續(xù)召開，無論是SFDA、藥品審評(píng)中心還是工業(yè)界對(duì)“藥品審評(píng)質(zhì)量管理規(guī)范”的本質(zhì)和意義都有了一定認(rèn)識(shí)。GRP在我國的建立不僅能幫助藥品審評(píng)和審批實(shí)現(xiàn)公開、公平和公正的目標(biāo)，也將為工業(yè)界的藥品研發(fā)提供明確的技術(shù)和行為規(guī)范指南， 促使我國的新藥研發(fā)盡早與發(fā)達(dá)國家接軌，實(shí)現(xiàn)自主創(chuàng)新。 對(duì)我國建立和實(shí)施GRRP的建議. GRRP的框架與美國模式不同，F(xiàn)DA下屬的CDER對(duì)藥品的審評(píng)和審批行使完整的權(quán)力；而在我國，藥品審評(píng)中心負(fù)責(zé)技術(shù)審評(píng)，SFDA藥品注冊(cè)司負(fù)責(zé)行政審批，而SFDA下屬行政服務(wù)中心又行使資料受理和形式審查的功能。因此，在目前的體制下，中國特色的《藥品審評(píng)和審批質(zhì)量管理規(guī)范, GRRP》在命名上突出對(duì)“審評(píng)”和“審批”兩個(gè)環(huán)節(jié)的管理似更為妥當(dāng)。美國FDA在其GRP中明確的主要原則有：質(zhì)量、效率、明確、透明、一致。這些核心原則同樣也適用于我國GRRP的制訂。在藥品評(píng)價(jià)中遵循“質(zhì)量、效率、明確、透明、一致”的普遍原則，才能真正地實(shí)現(xiàn)我國《藥品注冊(cè)管理辦法》第1章第6條提出的，藥品注冊(cè)工作應(yīng)遵循公開、公平、公正的原則，兩者之間的理念是高度一致的。與美國FDA的GRP相似，中國特色的GRRP也將是一系列法規(guī)文件的集合，其核心文件是《審評(píng)管理原則和規(guī)范（GRMP）》。 但與美國GRMP不同的是，我國的GRMP不應(yīng)僅適用于新藥的上市申請(qǐng)， 而且還應(yīng)對(duì)新藥的臨床研究申請(qǐng)同時(shí)具有指導(dǎo)意義。 基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和風(fēng)險(xiǎn)管理，對(duì)新藥臨床研究和上市申請(qǐng)明確建立不同的審評(píng)決策程序和原則，從立卷審查、審評(píng)計(jì)劃制訂、審評(píng)過程質(zhì)量控制（審評(píng)要點(diǎn)和審評(píng)報(bào)告模板的建立）、研發(fā)和審評(píng)階段企業(yè)與監(jiān)管機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)任的交流機(jī)制的建立、專家會(huì)議的召開、審評(píng)結(jié)論的公布， 以及對(duì)GRMP 實(shí)施與評(píng)價(jià)等方面作一個(gè)全方位的規(guī)定。同時(shí)必須針對(duì)受理、審評(píng)和審批的每一個(gè)具體環(huán)節(jié)，認(rèn)真地對(duì)現(xiàn)有法規(guī)/部門規(guī)章/指導(dǎo)原則進(jìn)行梳理，修訂或增補(bǔ)現(xiàn)有的規(guī)章、程序和技術(shù)指導(dǎo)原則， 充實(shí)到《藥品審評(píng)和審批質(zhì)量管理規(guī)范（GRRP）》框架下。當(dāng)然，美國FDA在制定GRP時(shí)是在已確立IND、NDA、ANDA、sNDA, MaPP、Guidances等一系列規(guī)章制度和技術(shù)要求的基礎(chǔ)上，在對(duì)藥品評(píng)價(jià)的規(guī)律、要求有歷史性認(rèn)知的基礎(chǔ)上制定的。中國在制定未來的GRRP時(shí)，對(duì)此要有清晰的認(rèn)識(shí)。 一個(gè)目標(biāo)清晰、合理可行的計(jì)劃將有助于中國特色的GRRP的早日建立和實(shí)施?？上驳氖牵瘴覀?