【正文】 通常是最有效和及時的互動機(jī)制。審評管理規(guī)范允許有足夠的時間來作出全面的管理決定，而且如果需要，也有時間與申請者共同工作來解決在申請中小的、易于修正的缺陷。? 良好的審評管理需要整個審評隊伍的目標(biāo)投入：一個有效的審評隊伍保持著成員間極強(qiáng)的相互依賴性和交流，以及與高級審評人員的定期溝通。遵守審評時限可有助于避免在審評周期結(jié)束時出現(xiàn)需要通過危機(jī)危機(jī)管理方式來解決未解決問題等可能的類似錯誤。? FDA人員遵守內(nèi)部審批時限是優(yōu)化審評工作的關(guān)鍵FDA工作人員必須建立并遵守內(nèi)部審評時限，以幫助確保審評過程的效率和一致性。FDA必須對審評過程進(jìn)行管理，確定提交的申請是否符合產(chǎn)品可獲得批準(zhǔn)的法律及技術(shù)要求。當(dāng)申報資料符合立卷相關(guān)要求，但缺少批準(zhǔn)所需的重要信息時，則認(rèn)為該申請資料是不完整的。一個完整的申請應(yīng)是一個編排良好的、可閱讀的文件，推薦電子版文件。另外， 明確預(yù)計的申請?zhí)峤蝗掌诳蓭椭鷮徳u部門管理其工作量，有效安排審評人員工作及咨詢時間。另外，兩項關(guān)于快速通道產(chǎn)品的試點工作正在開展， 即“快速通道產(chǎn)品的連續(xù)上市申請”的概念探索；以及連續(xù)上市申請概念下的相關(guān)指導(dǎo)原則的制定：草案1在PDUFA下的快速通道產(chǎn)品的可評價單元；持續(xù)上市申請(CMA)：草案2在PDUFA下的快速通道產(chǎn)品在研發(fā)階段的技術(shù)反饋及溝通。FDA制定了供工業(yè)界參考的“與PDUFA產(chǎn)品的申辦者及申請者召開正式會議”的指南，其中提供了有關(guān)會議程序的相關(guān)信息。希望在產(chǎn)品開發(fā)的關(guān)鍵時間點，就相關(guān)咨詢、指導(dǎo)建議及研究缺陷的內(nèi)容進(jìn)行開放的交流。第一，在研發(fā)階段審評人員可向申請者提供有價值的科學(xué)及法規(guī)的相關(guān)建議，可使開發(fā)方案更有效且耐沖擊。在隨后的章節(jié)中則介紹了這些原則如何實施。無論其它因素如何發(fā)生變化（如法規(guī)、經(jīng)濟(jì)、科技等），希望審評管理規(guī)范的這些原則仍保持穩(wěn)定，但依據(jù)其形成的流程可根據(jù)審評的具體情況的要求進(jìn)行變更，且可進(jìn)一步形成新的操作規(guī)范。該GRMP是采用質(zhì)量管理系統(tǒng)對新藥及生物制品進(jìn)行審評過程進(jìn)行管理的重要基礎(chǔ)。該GRMPs概述了在審評周期的每個階段中與申請者進(jìn)行交流的程序及工作目的。管理及評價能力的提高，可加強(qiáng)審評團(tuán)隊的計劃及協(xié)調(diào)能力，并且可激勵申請人在產(chǎn)品開發(fā)階段（新藥臨床研究階段IND）和上市申請（NDA）審評階段進(jìn)行建設(shè)性的交流。 也希望該指南可使各個審評部門內(nèi)、CDER與CBER間的審評工作達(dá)到高度的統(tǒng)一且提高效率。為達(dá)到PDUFA規(guī)定的目標(biāo)要求，CDER及CBER同意共同制定一個適用于工業(yè)界及審評人員的審評管理與實施管理規(guī)范的指南（GRMPs），該指南適用于在NDA、BLA申請的首輪審評，同樣適用于含增加新用途或擴(kuò)大適應(yīng)癥范圍的與有效性相關(guān)的補(bǔ)充申請。下文對GRMPs的內(nèi)容作詳細(xì)地介紹。FDA 的這些指南通常用于指導(dǎo)工業(yè)界和研發(fā)機(jī)構(gòu)的藥品研發(fā)， 但同時也代表了FDA本身對某一特定問題的理解和觀點。它主要包括以下方面的內(nèi)容：審評管理l 良好的審評程序（MaPP）l 審評管理原則和規(guī)范（GRMP[6] , Guidance）生物統(tǒng)計學(xué)l 生物制品上市許可申請的生物統(tǒng)計學(xué)審評模版（MaPP）l 新藥上市申請的生物統(tǒng)計學(xué)審評模版（MaPP）化學(xué)、生產(chǎn)和質(zhì)量控制臨床l 新藥辦公室管轄范圍內(nèi)藥品的外部咨詢審評（MaPP）l 對新藥上市申請的臨床安全性審評以及審評報告撰寫的指南（Guidance）l 臨床審評模版（MaPP）l 新藥上市申請審評中的問題（MaPP）l 上市前的風(fēng)險評估（Guidance）l 對人體妊娠期間藥物暴露風(fēng)險評估的指南（Guidance）l 在人用處方藥說明書，處方信息內(nèi)容概要中確定藥物的既定藥理類別（Guidance）臨床藥理學(xué)l 新藥上市申請中臨床藥理學(xué)和生物藥劑學(xué)的審評模版（MaPP）l 量效關(guān)系研究的試驗設(shè)計、數(shù)據(jù)分析和注冊申請（Guidance）l 對研究結(jié)果的綜合考慮以評估藥物對人體生殖和發(fā)育的毒性（草案）（Guidance）非處方藥l 新藥辦公室對非處方藥臨床研究和新藥上市申請的藥品審評質(zhì)量管理規(guī)范（MaPP）藥理和毒理l 藥理學(xué)和毒理學(xué)審評模版（Guidance）安全性l 藥品警戒質(zhì)量管理規(guī)范和藥物流行病學(xué)評價l FDA與公眾的藥品安全性信息溝通指南l 新藥上市申請批準(zhǔn)前有關(guān)藥物安全性的會議（MaPP）l 在新藥辦公室和藥品安全性辦公室的風(fēng)險管理計劃工作（MaPP）。由于科學(xué)進(jìn)步、法律法規(guī)、技術(shù)指導(dǎo)原則修訂和經(jīng)驗的不斷積累，GRP也應(yīng)相應(yīng)地做出快速地修訂和調(diào)整， 因此，GRP及其配套的規(guī)章制度需要定期地更新。GRP可以協(xié)助審評人員在審評中達(dá)到統(tǒng)一，并為各審評部門提供統(tǒng)一的審評程序。這些要點與在供審評人員使用并作為行業(yè)指南的“PDUFA產(chǎn)品的審評質(zhì)量管理原則與規(guī)范”中討論的基本要點一致。它通過甄別、收集、改進(jìn)、實施和采納CDER內(nèi)部最好的行為規(guī)范以形成一系列適用于CDER內(nèi)部所有審評部門的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）。從1992年到1997年，該計劃讓FDA審評新藥申請所需的平均時間從30個月減少到15個月。平均而言，F(xiàn)DA等監(jiān)管機(jī)構(gòu)通常需要2年多的時間才能完成對申辦者提交的新藥申請的審評。第2章 發(fā)達(dá)國家＂藥品審評質(zhì)量管理規(guī)范(GRP)＂簡介基于所收集到的文獻(xiàn)資料，本章節(jié)主要圍繞美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的有關(guān)法規(guī)展開。同時，“藥品審評和審批質(zhì)量管理規(guī)范”在我國的建立也將為工業(yè)界的藥品研發(fā)提供明確的指南， 促使我國的新藥研發(fā)盡早與發(fā)達(dá)國家接軌，實現(xiàn)真正地自主創(chuàng)新。它的適用對象不僅是參與藥品審評的所有審評及其審評管理人員，而且包括工業(yè)界和申請者。工業(yè)界和研發(fā)機(jī)構(gòu)作為行政相對人，一方面希望藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)通過發(fā)布各類技術(shù)指導(dǎo)原則明確申請獲批準(zhǔn)所需的數(shù)據(jù)要求，另一方面也希望藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)能夠規(guī)范其審評或?qū)徟男袨?。藥品注冊從?nèi)容上看包括已有標(biāo)準(zhǔn)的化學(xué)藥品審評、含有新化學(xué)物質(zhì)的藥品審評、傳統(tǒng)藥和草藥的審評、臨床試驗的授權(quán)等；從程序上則涵蓋了受理程序、基礎(chǔ)審評和審批階段、完全注冊（包括藥品上市后監(jiān)測以及定期評估）以及藥品再注冊等環(huán)節(jié)[2]。從內(nèi)容上看，一個國家的藥品監(jiān)管系統(tǒng)既包括藥品上市之前的藥品審評和審批（注冊批準(zhǔn)），也包括藥品上市之后的風(fēng)險再評估、廣告監(jiān)管和后繼的研究，還涵蓋了藥品生產(chǎn)和流通環(huán)節(jié)中的各種質(zhì)量認(rèn)證與執(zhí)法行為。 practice。 its derivative regulations as well as its significance after implementation, and tried to diagnose and analyze the existed review quality and review management related issues of China regulatory body (Center for Drug Evaluation, State Food Drug Administration) through cases studies which I encountered personally or collected from public domain of SFDA and CDE. While refer to USFDA’s Good Review Practice (GRP) and derivative regulations, with the consideration to current situation of both China government and industry, it is clearly suggested the necessity and implication to establish “Good Registration amp。旨在為我國的藥品審評/審批建設(shè)規(guī)范的審評程序、提高審評質(zhì)量，效率，可預(yù)見性和透明度見言獻(xiàn)策。雖然國際人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會（ICH）的成立和推廣極大程度上地統(tǒng)一了各國對藥品在不同地區(qū)/國家申請批準(zhǔn)時所需的數(shù)據(jù)要求，但在全球范圍內(nèi)，無論是工業(yè)界還是藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)都意識到，監(jiān)管機(jī)構(gòu)在對上市申請的審評質(zhì)量、審評效率、審評結(jié)果的明確性/可預(yù)見性和透明度方面都有待提高。摘 要在全球范圍內(nèi)，為了最大程度地保護(hù)和促進(jìn)公眾健康，制藥工業(yè)都是一個受各國政府高度監(jiān)管的行業(yè)。近年來，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）率先試圖通過建立“藥品審評質(zhì)量管理規(guī)范（GRP）”，以應(yīng)對這樣的挑戰(zhàn)， 并取得了良好的成效。同時，“藥品審評和審批質(zhì)量管理規(guī)范”在我國的建立也將為工業(yè)界的藥品研發(fā)提供明確的指南， 促使我國的新藥研發(fā)盡早與發(fā)達(dá)國家接軌，實現(xiàn)真正地自主創(chuàng)新。 Review Practice in China. To provide my proposal for building China regulatory body with standard review procedure, high quality, efficiency, clarity and transparency of review, a conceptual Chinese Good Registration amp。 quality。而其中的重中之重，莫過于上市之前的藥品審評和審批（注冊）制度。包括我國在內(nèi)的世界各國都對藥品的上市準(zhǔn)入采取許可制度。雖然國際人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會（ICH）的成立和推廣極大程度上地統(tǒng)一了各國對藥品在不同地區(qū)/國家申請批準(zhǔn)時所需的數(shù)據(jù)要求，但在全球范圍內(nèi)，無論是工業(yè)界還是藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)都意識到，監(jiān)管機(jī)構(gòu)在對上市申請的審評質(zhì)量、審評效率、審評結(jié)果的明確性/可預(yù)見性和透明度方面都有待提高。本論文通過對美國FDA已建立的GRP及配套法規(guī)，以及這些法規(guī)實施后產(chǎn)生的影響的介紹，結(jié)合本企業(yè)在我國藥品申報和注冊中觀察到/遇到的一些現(xiàn)象/案例、國家藥品監(jiān)督管理局（SFDA）和藥品審評中心（CDE）公開發(fā)布的一些數(shù)據(jù)，試圖對我國藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)（SFDA及其下屬的CDE）在審評質(zhì)量、審評管理規(guī)范性方面存在的問題和挑戰(zhàn)進(jìn)行診斷和分析?；诖?，本論文將包括以下主要內(nèi)容：l 對發(fā)達(dá)國家“藥品審評質(zhì)量管理規(guī)范”制定背景、內(nèi)容和實施情況進(jìn)行介紹，主要反映了美國FDA當(dāng)前的實踐；l 對我國藥品審評和審批程序和法規(guī)的介紹，以及對目前在審評審批過程中觀察到的問題的分析和判斷；l 探討在我國制定“藥品審評和審批質(zhì)量管理規(guī)范”的必要性，以及提出初步的原則和設(shè)想l 最后，對我國藥品注冊體系存在的一些深層次的問題作一定的討論。 美國FDA GRP的制訂背景、內(nèi)容、實施及其影響. 美國FDA GRP的制定背景在美國，“藥品審評質(zhì)量管理規(guī)范 （GRP）”的制定主要是基于法規(guī)環(huán)境的變化[3]。審評時間較長可能和監(jiān)管機(jī)構(gòu)有限的資源有關(guān)。1997年，為了增強(qiáng)FDA應(yīng)對21世紀(jì)復(fù)雜的技術(shù)、商貿(mào)和公共健康問題的能力，美國國會通過了《食品和藥品管理現(xiàn)代化法》（FDAMA），對藥品、食品、器械、生物制品和化妝品的管理進(jìn)行了改革[4]。它的制定和實施與工業(yè)界十分熟悉的“藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）”的制定、修訂和實施過程十分相似，即在制定和修訂階段，遵循：“記錄每一步的行為”、“按照SOP去做”、“證明它”，然后“改進(jìn)和提高”的原則；在實施階段，則遵循 “建立GRP”、“實施”、“人員指導(dǎo)/培訓(xùn)”和“評估/再評估”的原則。對所有GRP的基本要點概述如下：? 質(zhì)量審評人員對GRP執(zhí)行的一致性將可提高審評過程及其后續(xù)管理決策的質(zhì)量? 效率—GRP將通過標(biāo)準(zhǔn)化操作來改善審評程序的效率；? 明確性—GRP支持整個審評程序的明確性，包括在作出審評結(jié)論前必須完成的關(guān)鍵審評和決策過程。. 美國FDA GRP的內(nèi)容以及“藥品審評質(zhì)量管理原則和規(guī)范（Good Review Management Principle and Practice, GRMP）”簡介“藥品審評質(zhì)量管理規(guī)范(GRP)”的內(nèi)容根據(jù)美國FDA官網(wǎng)上的有關(guān)內(nèi)容介紹，“藥品審評質(zhì)量管理規(guī)范”及配套法規(guī)是美國FDA下屬“藥品審評和研究中心”（CDER）內(nèi)部討論藥品審評在程序、形式、內(nèi)容和審評管理方面行為規(guī)范的一系列標(biāo)準(zhǔn)程序的集合[5]。審評人員一般情況下會遵守和采納GRP及其有關(guān)規(guī)定。從上面的介紹可以發(fā)現(xiàn)，事實上美國FDA的“藥品審評質(zhì)量管理規(guī)范”下轄的一系列規(guī)章制度主要由來自兩個方面的內(nèi)容構(gòu)成。必須強(qiáng)調(diào)的是，GRP不僅是一個針對FDA內(nèi)部的審評質(zhì)量管理規(guī)范，同時工業(yè)界在實踐中通過對上面提及的FDA技術(shù)指南和工作程序的理解和執(zhí)行，也能提高研發(fā)效率和申請的成功率，并與FDA共同對研發(fā)和審評中存在的問題進(jìn)行評估和不斷地改進(jìn)。 其目錄如下： I. 簡介 II. 背景 III. 審評管理規(guī)范的基礎(chǔ) A. 核心價值B. 實施原則IV. NDA/BLA審評過程 A. 申報資料立卷審查及審評計劃制定階段 1. 立卷審查2. 審評計劃制定 B. 審評階段C. 專家會議階段D. 審評結(jié)論形成階段 1. 綜合審評2. 說明書修訂3. 審評文件簽發(fā)4. 審評結(jié)論E. 審批后階段 V. 實施和評價 附件 A:名詞解釋附件 B:相關(guān)指導(dǎo)原則、MAPP及SOPPs 該原則的出臺背景為，2002年6月12日，布什總統(tǒng)簽署了《2002年公眾健康安全和生物恐怖活動防范與應(yīng)對法》，其中包括《處方藥生產(chǎn)商付費法修訂案》（PDUFA III）。 形成的GRMP重點適用于CDER及CBER對PDUFA涉及產(chǎn)品的NDA、BLA的首輪審評。該GRMPs匯集了美國FDA現(xiàn)行的質(zhì)量管理規(guī)范（在附件中引用的各項規(guī)范達(dá)36個），同時規(guī)定了審評管理改善的目標(biāo)。FDA審評和管理人員能夠一致地執(zhí)行該審評管理規(guī)范的能力還與資源的獲得程度有關(guān)（例如：人員、信息技術(shù)支持等）。但不針對審評和技術(shù)審評內(nèi)容，也沒有改變FDA的現(xiàn)有程序、技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和管理決策。本指南作為文件起草工作的起點，將有后續(xù)工作按計劃進(jìn)行。該GRMPs的核心價值與所有的其他GRPs一致，即質(zhì)量、效率、明確性、