【正文】 妝品的管理進(jìn)行了改革[4]。上述立法改革同時(shí)也促使了CDER，F(xiàn)DA對(duì)藥品審評(píng)建立一個(gè)完整的質(zhì)量管理系統(tǒng)?！癎ood Review Practice” [5]為美國(guó)FDA下屬的藥品審評(píng)和研究中心（CDER)內(nèi)部關(guān)于藥品審評(píng)的質(zhì)量管理規(guī)范（GRP）。它通過(guò)甄別、收集、改進(jìn)、實(shí)施和采納CDER內(nèi)部最好的行為規(guī)范以形成一系列適用于CDER內(nèi)部所有審評(píng)部門的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）。它的制定和實(shí)施與工業(yè)界十分熟悉的“藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）”的制定、修訂和實(shí)施過(guò)程十分相似，即在制定和修訂階段，遵循：“記錄每一步的行為”、“按照SOP去做”、“證明它”，然后“改進(jìn)和提高”的原則；在實(shí)施階段，則遵循 “建立GRP”、“實(shí)施”、“人員指導(dǎo)/培訓(xùn)”和“評(píng)估/再評(píng)估”的原則。所有GRP都具有相同的基本要點(diǎn)，從而可以被審評(píng)人員傳播和采納。這些基本要點(diǎn)包括質(zhì)量、效率、明確性、透明度和一致性。這些要點(diǎn)與在供審評(píng)人員使用并作為行業(yè)指南的“PDUFA產(chǎn)品的審評(píng)質(zhì)量管理原則與規(guī)范”中討論的基本要點(diǎn)一致。對(duì)所有GRP的基本要點(diǎn)概述如下：? 質(zhì)量審評(píng)人員對(duì)GRP執(zhí)行的一致性將可提高審評(píng)過(guò)程及其后續(xù)管理決策的質(zhì)量? 效率—GRP將通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)化操作來(lái)改善審評(píng)程序的效率；? 明確性—GRP支持整個(gè)審評(píng)程序的明確性，包括在作出審評(píng)結(jié)論前必須完成的關(guān)鍵審評(píng)和決策過(guò)程。? 透明度—建立并形成GRP可保證申辦者和公眾可以通過(guò)互聯(lián)網(wǎng)隨時(shí)了解審評(píng)程序（通過(guò)CDER的網(wǎng)站）。? 一致性—通過(guò)一致的審評(píng)方法并僅在適當(dāng)情況下允許對(duì)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的偏離（經(jīng)上級(jí)管理人員認(rèn)可）。GRP可以協(xié)助審評(píng)人員在審評(píng)中達(dá)到統(tǒng)一，并為各審評(píng)部門提供統(tǒng)一的審評(píng)程序。. 美國(guó)FDA GRP的內(nèi)容以及“藥品審評(píng)質(zhì)量管理原則和規(guī)范（Good Review Management Principle and Practice, GRMP）”簡(jiǎn)介“藥品審評(píng)質(zhì)量管理規(guī)范(GRP)”的內(nèi)容根據(jù)美國(guó)FDA官網(wǎng)上的有關(guān)內(nèi)容介紹，“藥品審評(píng)質(zhì)量管理規(guī)范”及配套法規(guī)是美國(guó)FDA下屬“藥品審評(píng)和研究中心”（CDER）內(nèi)部討論藥品審評(píng)在程序、形式、內(nèi)容和審評(píng)管理方面行為規(guī)范的一系列標(biāo)準(zhǔn)程序的集合[5]。GRP是基于長(zhǎng)期以來(lái)在藥品審評(píng)方面積累的經(jīng)驗(yàn)而制訂的，旨在于l 促進(jìn)整個(gè)新藥審評(píng)流程的一致性；l 通過(guò)提高審評(píng)過(guò)程和審評(píng)管理中的效率、明晰度和透明度來(lái)提高審評(píng)質(zhì)量，改善審評(píng)管理l GRP通過(guò)上級(jí)管理人員的指導(dǎo)，應(yīng)作為“標(biāo)準(zhǔn)工作程序（SOP）”由審評(píng)人員實(shí)施；必要的時(shí)候，還需進(jìn)行相應(yīng)的培訓(xùn)和建立執(zhí)行團(tuán)隊(duì)來(lái)加強(qiáng)GRP的實(shí)施力度。GRP發(fā)布后，審評(píng)人員負(fù)責(zé)將其使用到他們的日常工作審評(píng)工作中。由于科學(xué)進(jìn)步、法律法規(guī)、技術(shù)指導(dǎo)原則修訂和經(jīng)驗(yàn)的不斷積累，GRP也應(yīng)相應(yīng)地做出快速地修訂和調(diào)整， 因此，GRP及其配套的規(guī)章制度需要定期地更新。審評(píng)人員一般情況下會(huì)遵守和采納GRP及其有關(guān)規(guī)定。例外的情況只有在做了合理的評(píng)估并征得上級(jí)領(lǐng)導(dǎo)同意時(shí)才可能發(fā)生。GRP是美國(guó)FDA下屬的CDER在內(nèi)部眾多部門、科室的精誠(chéng)合作下誕生的。它主要包括以下方面的內(nèi)容：審評(píng)管理l 良好的審評(píng)程序（MaPP）l 審評(píng)管理原則和規(guī)范（GRMP[6] , Guidance）生物統(tǒng)計(jì)學(xué)l 生物制品上市許可申請(qǐng)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)審評(píng)模版（MaPP）l 新藥上市申請(qǐng)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)審評(píng)模版（MaPP）化學(xué)、生產(chǎn)和質(zhì)量控制臨床l 新藥辦公室管轄范圍內(nèi)藥品的外部咨詢審評(píng)（MaPP）l 對(duì)新藥上市申請(qǐng)的臨床安全性審評(píng)以及審評(píng)報(bào)告撰寫的指南（Guidance）l 臨床審評(píng)模版（MaPP）l 新藥上市申請(qǐng)審評(píng)中的問題（MaPP）l 上市前的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（Guidance）l 對(duì)人體妊娠期間藥物暴露風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的指南（Guidance）l 在人用處方藥說(shuō)明書，處方信息內(nèi)容概要中確定藥物的既定藥理類別（Guidance）臨床藥理學(xué)l 新藥上市申請(qǐng)中臨床藥理學(xué)和生物藥劑學(xué)的審評(píng)模版（MaPP）l 量效關(guān)系研究的試驗(yàn)設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)分析和注冊(cè)申請(qǐng)（Guidance）l 對(duì)研究結(jié)果的綜合考慮以評(píng)估藥物對(duì)人體生殖和發(fā)育的毒性（草案）（Guidance）非處方藥l 新藥辦公室對(duì)非處方藥臨床研究和新藥上市申請(qǐng)的藥品審評(píng)質(zhì)量管理規(guī)范（MaPP）藥理和毒理l 藥理學(xué)和毒理學(xué)審評(píng)模版（Guidance）安全性l 藥品警戒質(zhì)量管理規(guī)范和藥物流行病學(xué)評(píng)價(jià)l FDA與公眾的藥品安全性信息溝通指南l 新藥上市申請(qǐng)批準(zhǔn)前有關(guān)藥物安全性的會(huì)議（MaPP）l 在新藥辦公室和藥品安全性辦公室的風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃工作（MaPP）。從上面的介紹可以發(fā)現(xiàn)，事實(shí)上美國(guó)FDA的“藥品審評(píng)質(zhì)量管理規(guī)范”下轄的一系列規(guī)章制度主要由來(lái)自兩個(gè)方面的內(nèi)容構(gòu)成。一種為收錄于 FDA的“政策和規(guī)程手冊(cè)（MAPP，Manual of Policy amp。 Procedure)”, 例如：新藥上市申請(qǐng)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)審評(píng)模版；另一種則是FDA發(fā)布的技術(shù)指南， 如：對(duì)人體妊娠期間藥物暴露風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的指南。FDA 的這些指南通常用于指導(dǎo)工業(yè)界和研發(fā)機(jī)構(gòu)的藥品研發(fā)， 但同時(shí)也代表了FDA本身對(duì)某一特定問題的理解和觀點(diǎn)。必須強(qiáng)調(diào)的是，GRP不僅是一個(gè)針對(duì)FDA內(nèi)部的審評(píng)質(zhì)量管理規(guī)范，同時(shí)工業(yè)界在實(shí)踐中通過(guò)對(duì)上面提及的FDA技術(shù)指南和工作程序的理解和執(zhí)行，也能提高研發(fā)效率和申請(qǐng)的成功率，并與FDA共同對(duì)研發(fā)和審評(píng)中存在的問題進(jìn)行評(píng)估和不斷地改進(jìn)。 “藥品審評(píng)質(zhì)量管理原則和規(guī)范（Good Review management Principle and Practice, GRMPs）”介紹“藥品審評(píng)質(zhì)量管理原則和規(guī)范（Good Review management Principle and Practice, GRMPs）”為GRP中一項(xiàng)最重要的規(guī)范， 于2005年4月發(fā)布。它是采用質(zhì)量管理系統(tǒng)對(duì)新藥及生物制品審評(píng)/審批的過(guò)程進(jìn)行管理的重要基礎(chǔ)。下文對(duì)GRMPs的內(nèi)容作詳細(xì)地介紹。 其目錄如下： I. 簡(jiǎn)介 II. 背景 III. 審評(píng)管理規(guī)范的基礎(chǔ) A. 核心價(jià)值B. 實(shí)施原則IV. NDA/BLA審評(píng)過(guò)程 A. 申報(bào)資料立卷審查及審評(píng)計(jì)劃制定階段 1. 立卷審查2. 審評(píng)計(jì)劃制定 B. 審評(píng)階段C. 專家會(huì)議階段D. 審評(píng)結(jié)論形成階段 1. 綜合審評(píng)2. 說(shuō)明書修訂3. 審評(píng)文件簽發(fā)4. 審評(píng)結(jié)論E. 審批后階段 V. 實(shí)施和評(píng)價(jià) 附件 A:名詞解釋附件 B:相關(guān)指導(dǎo)原則、MAPP及SOPPs 該原則的出臺(tái)背景為，2002年6月12日，布什總統(tǒng)簽署了《2002年公眾健康安全和生物恐怖活動(dòng)防范與應(yīng)對(duì)法》，其中包括《處方藥生產(chǎn)商付費(fèi)法修訂案》（PDUFA III）。為符合PDUFA授予的相關(guān)許可，F(xiàn)DA同意遵守法令規(guī)定的工作目標(biāo)（PDUFA的目標(biāo)）。2002年6月4日美國(guó)衛(wèi)生與人類服務(wù)部秘書長(zhǎng)向國(guó)會(huì)提交了相關(guān)的信函， 在其中明確了PDUFA修訂后的職責(zé)目標(biāo)及實(shí)施步驟。為達(dá)到PDUFA規(guī)定的目標(biāo)要求，CDER及CBER同意共同制定一個(gè)適用于工業(yè)界及審評(píng)人員的審評(píng)管理與實(shí)施管理規(guī)范的指南（GRMPs），該指南適用于在NDA、BLA申請(qǐng)的首輪審評(píng)，同樣適用于含增加新用途或擴(kuò)大適應(yīng)癥范圍的與有效性相關(guān)的補(bǔ)充申請(qǐng)。 形成的GRMP重點(diǎn)適用于CDER及CBER對(duì)PDUFA涉及產(chǎn)品的NDA、BLA的首輪審評(píng)。該指南的原理也同樣適用于所有NDA、BLA、以及與有效性相關(guān)的補(bǔ)充申請(qǐng)?jiān)谂鷾?zhǔn)前的審評(píng)過(guò)程。該指南中介紹的基本內(nèi)容及原理旨在于支撐FDA對(duì)人用藥品及生物制品的監(jiān)管，以及履行保障公共健康的使命，幫助FDA對(duì)工作流程進(jìn)行完善以達(dá)到PDUFA的強(qiáng)制要求，還可促進(jìn)FDA資源的有效使用，界定FDA審評(píng)人員和工業(yè)界推進(jìn)審評(píng)工作效率的有效途徑和方法。 也希望該指南可使各個(gè)審評(píng)部門內(nèi)、CDER與CBER間的審評(píng)工作達(dá)到高度的統(tǒng)一且提高效率。該GRMPs匯集了美國(guó)FDA現(xiàn)行的質(zhì)量管理規(guī)范（在附件中引用的各項(xiàng)規(guī)范達(dá)36個(gè)），同時(shí)規(guī)定了審評(píng)管理改善的目標(biāo)。所謂現(xiàn)行的質(zhì)量管理規(guī)范，包括了自PDUFA1992發(fā)布以來(lái)12年以來(lái)形成的各項(xiàng)操作規(guī)范，以及已經(jīng)在運(yùn)用的多個(gè)GRMP。在符合PDUFA要求的前提下，CDER和CBER一直在不斷地改進(jìn)上市申請(qǐng)的審評(píng)工作的管理，以保證FDA對(duì)產(chǎn)品的安全性、有效性及產(chǎn)品質(zhì)量高標(biāo)準(zhǔn)要求的同時(shí)，實(shí)現(xiàn)嚴(yán)格的審評(píng)工作目標(biāo)。管理及評(píng)價(jià)能力的提高，可加強(qiáng)審評(píng)團(tuán)隊(duì)的計(jì)劃及協(xié)調(diào)能力，并且可激勵(lì)申請(qǐng)人在產(chǎn)品開發(fā)階段（新藥臨床研究階段IND）和上市申請(qǐng)（NDA）審評(píng)階段進(jìn)行建設(shè)性的交流。FDA審評(píng)和管理人員能夠一致地執(zhí)行該審評(píng)管理規(guī)范的能力還與資源的獲得程度有關(guān)（例如：人員、信息技術(shù)支持等）。FDA同樣也需要申請(qǐng)者的參與及合作，才可保證該GRMPs的有效實(shí)施。因此，該GRMPs是適用于申請(qǐng)人和FDA審評(píng)人員的操作規(guī)范，以實(shí)現(xiàn)審評(píng)的效率。該GRMPs概述了在審評(píng)周期的每個(gè)階段中與申請(qǐng)者進(jìn)行交流的程序及工作目的。但不針對(duì)審評(píng)和技術(shù)審評(píng)內(nèi)容，也沒有改變FDA的現(xiàn)有程序、技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和管理決策。FDA鼓勵(lì)申請(qǐng)人與FDA在相互交流中，充分了解GRMPs。FDA的其他文件是該GRMPs的補(bǔ)充性文件，包括內(nèi)部規(guī)范和工作程序（即，CDER的政策和規(guī)程手冊(cè)（MAPP)、CBER標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程及政策手冊(cè)（SOPP)），以及供工業(yè)界及審評(píng)人員使用的指南等。該GRMP是采用質(zhì)量管理系統(tǒng)對(duì)新藥及生物制品進(jìn)行審評(píng)過(guò)程進(jìn)行管理的重要基礎(chǔ)。本指南作為文件起草工作的起點(diǎn)，將有后續(xù)工作按計(jì)劃進(jìn)行。在該GRMPs中，它的核心價(jià)值是關(guān)注審評(píng)的質(zhì)量、效率、明確性、透明度和一致性。美國(guó)藥監(jiān)局根據(jù)現(xiàn)實(shí)情況提出以下原則作為審評(píng)管理規(guī)范的必備元素。無(wú)論其它因素如何發(fā)生變化（如法規(guī)、經(jīng)濟(jì)、科技等），希望審評(píng)管理規(guī)范的這些原則仍保持穩(wěn)定，但依據(jù)其形成的流程可根據(jù)審評(píng)的具體情況的要求進(jìn)行變更，且可進(jìn)一步形成新的操作規(guī)范。該GRMPs的核心價(jià)值與所有的其他GRPs一致，即質(zhì)量、效率、明確性、透明度和一致性。 其實(shí)施原則如下所述：FDA根據(jù)現(xiàn)實(shí)情況提出以下原則作為審評(píng)管理規(guī)范的必備元素。下文提供了對(duì)每個(gè)元素的定義。在隨后的章節(jié)中則介紹了這些原則如何實(shí)施。不管其它因素如何發(fā)生變化（如法規(guī)、經(jīng)濟(jì)、科技等），希望審評(píng)管理規(guī)范的這些原則仍保持穩(wěn)定，但依據(jù)其形成的流程可根據(jù)審評(píng)的具體情況而有所改變，且可進(jìn)一步形成新的更好的操作規(guī)范。? 良好的審評(píng)管理規(guī)范的基礎(chǔ)是在產(chǎn)品開發(fā)過(guò)程中形成的在產(chǎn)品開發(fā)階段、在提交NDA/BLA申請(qǐng)前FDA與申請(qǐng)者間進(jìn)行有效地相互接觸是在首輪審評(píng)中內(nèi)即可獲得上市申請(qǐng)批準(zhǔn)的關(guān)鍵因素。FDA認(rèn)識(shí)到產(chǎn)品開發(fā)階段申請(qǐng)者受到嚴(yán)格的管理，但存在下列原因，建議申請(qǐng)者與FDA就開發(fā)計(jì)劃進(jìn)行討論。第一，在研發(fā)階段審評(píng)人員可向申請(qǐng)者提供有價(jià)值的科學(xué)及法規(guī)的相關(guān)建議，可使開發(fā)方案更有效且耐沖擊。第二，F(xiàn)DA人員可綜合《聯(lián)邦食品、藥品與化妝品法案》(FDamp。C Act)、公共衛(wèi)生服務(wù)法令、以及其它與申請(qǐng)相關(guān)的背景情況，幫助申請(qǐng)者在有效性（如研究終點(diǎn)、研究設(shè)計(jì)、患者人群）、安全性（如樣本量、劑量效應(yīng)、藥物藥物相互作用評(píng)價(jià)、人口學(xué)差異）、以及質(zhì)量（如生產(chǎn)工藝、車間符合GMP要求情況）等方面的評(píng)價(jià)上提出要求。對(duì)于申請(qǐng)者來(lái)說(shuō)，在提交上市申請(qǐng)前獲得管理機(jī)構(gòu)對(duì)研發(fā)的具體要求是十分關(guān)鍵的。希望在產(chǎn)品開發(fā)的關(guān)鍵時(shí)間點(diǎn)，就相關(guān)咨詢、指導(dǎo)建議及研究缺陷的內(nèi)容進(jìn)行開放的交流。通過(guò)該交流， 申請(qǐng)人可對(duì)擬提交的申請(qǐng)文件及審評(píng)要點(diǎn)有明確的認(rèn)識(shí)，并在上市申請(qǐng)的提交前解決有關(guān)問題。建議在研發(fā)的重要階段均舉行會(huì)議，就有關(guān)進(jìn)展?fàn)顟B(tài)和后續(xù)方案交換意見。此類會(huì)議包括但不僅限于IND前、1期臨床結(jié)束階段、2期臨床結(jié)束階段、NDA/BLA申請(qǐng)前會(huì)議。FDA制定了供工業(yè)界參考的“與PDUFA產(chǎn)品的申辦者及申請(qǐng)者召開正式會(huì)議”的指南，其中提供了有關(guān)會(huì)議程序的相關(guān)信息。FDA制定的另一個(gè)題目為“特殊試驗(yàn)方案評(píng)價(jià)(special protocol assessment, SPA)”的供工業(yè)界參考的指南，說(shuō)明了SPA流程可用于對(duì)NDA或BLA中證明產(chǎn)品有效性的主要臨床研究的評(píng)價(jià)。在擬采用的研究設(shè)計(jì)及終點(diǎn)不同尋常、或FDA先前并沒有批準(zhǔn)任何本研究針對(duì)的適應(yīng)癥或疾病的藥品或生物制品時(shí)，尤其鼓勵(lì)申請(qǐng)者通過(guò)SPA流程進(jìn)行溝通。在PDUFA目標(biāo)的指導(dǎo)下，F(xiàn)DA一直在關(guān)注新的影響產(chǎn)品開發(fā)的一些動(dòng)議，包括FDA及申請(qǐng)者加強(qiáng)批準(zhǔn)前風(fēng)險(xiǎn)管理事項(xiàng)等。另外，兩項(xiàng)關(guān)于快速通道產(chǎn)品的試點(diǎn)工作正在開展， 即“快速通道產(chǎn)品的連續(xù)上市申請(qǐng)”的概念探索；以及連續(xù)上市申請(qǐng)概念下的相關(guān)指導(dǎo)原則的制定：草案1在PDUFA下的快速通道產(chǎn)品的可評(píng)價(jià)單元；持續(xù)上市申請(qǐng)(CMA)：草案2在PDUFA下的快速通道產(chǎn)品在研發(fā)階段的技術(shù)反饋及溝通。申請(qǐng)者在NDA/BLA提交前的有效管理應(yīng)能保證提交的申請(qǐng)可滿足法規(guī)要求，并可順利接受審評(píng)。 FDA鼓勵(lì)申請(qǐng)者向?qū)徳u(píng)部門提供在產(chǎn)品開發(fā)階段出現(xiàn)的可能對(duì)產(chǎn)品批準(zhǔn)產(chǎn)生影響的各種信息（如無(wú)法履行達(dá)成共識(shí)的研究方案、新的臨床前或臨床安全性問題、重要的生產(chǎn)工藝問題等）。此類信息有助于防止出現(xiàn)導(dǎo)致FDA拒絕受理所提交的申請(qǐng)或?qū)е虏槐匾亩噍唽徳u(píng)的問題。另外， 明確預(yù)計(jì)的申請(qǐng)?zhí)峤蝗掌诳蓭椭鷮徳u(píng)部門管理其工作量，有效安排審評(píng)人員工作及咨詢時(shí)間。? 申請(qǐng)者負(fù)責(zé)提交完整的上市申請(qǐng)，以最大限度地提高審評(píng)過(guò)程效率并減少多輪審評(píng)的必要性。PDUFA的核心是要求行業(yè)提交完整的申請(qǐng)，并在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)獲得全面且完整的審評(píng)。 一個(gè)完整的申請(qǐng)中包含支持批準(zhǔn)擬定適應(yīng)癥、說(shuō)明書及劑型的所有需要的及期望得到的信息。一個(gè)完整的申請(qǐng)應(yīng)是一個(gè)編排良好的、可閱讀的文件，推薦電子版文件。 已有多個(gè)FDA的指南提供了與高品質(zhì)申報(bào)資料的格式及內(nèi)容相關(guān)的信息，包括有關(guān)電子版本的要求。 對(duì)于申請(qǐng)者來(lái)說(shuō)，重要的是在第一次提交申請(qǐng)時(shí)即提交完整的申請(qǐng)，以減少在審評(píng)過(guò)程中進(jìn)行未經(jīng)要求的或意料之外的修訂。明顯的疏忽必將導(dǎo)致要求進(jìn)行修訂或提供更多的數(shù)據(jù)（即無(wú)法在首輪審評(píng)中獲得批準(zhǔn)）。當(dāng)申報(bào)資料符合立卷相關(guān)要求，但缺少批準(zhǔn)所需的重要信息時(shí)，則認(rèn)為該申請(qǐng)資料是不完整的。在初次提交申請(qǐng)時(shí)，即