晚期非小細(xì)胞肺癌的靶向治療(綜述)題庫(編輯修改稿)
2025-04-21 03:35 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 酶融合基因（EML4ALK）基因重組EML4和ALK兩個基因分別位于人類2號染色體的p21和p23上。這兩個基因片段的倒位融合能夠使得組織表達新的融合蛋白EML4ALK，這種融合基因能通過PI3KAKT，MAPK和JAKSTAT途徑導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。因此，EML4ALK是新發(fā)現(xiàn)的肺腺癌驅(qū)動基因。ALK基因重組并不多見，僅占非小細(xì)胞肺癌的4%7%。它更容易出現(xiàn)在既往少量/無吸煙史和年輕的患者身上。其病理類型常常是腺癌，更具體而言是腺泡癌和印戒細(xì)胞癌。約33%非EGFR和KRAS突變的NSCLC患者會出現(xiàn)EML4ALK突變。而且，EML4ALK突變有很強的排他性，即當(dāng)它突變時，其他驅(qū)動基因往往不會發(fā)生變異。ALK抑制劑包括克唑替尼（crizotinib）、色瑞替尼（ceritinib）和alectinib。在一項III期研究中，與化療相比，克唑替尼用于初治的ALK基因突變的晚期NSCLC患者，其ORR（45%：74%）和PFS（7個月：）均有顯著提高。在另一項III期研究中，克唑替尼用于經(jīng)治的ALK基因突變的晚期NSCLC患者的臨床療效也明顯優(yōu)于單藥化療（ORR 65%：20%；PFS 個月：3個月）?？诉蛱婺岬亩喾N耐藥機制也慢慢被報道。如二次突變的ALK酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域（最常見的是L1196M突變），ALK拷貝數(shù)增加，以及新的驅(qū)動基因出現(xiàn)（如EGFR和KRAS突變）等。對耐藥機制的理解決定著未來靶向藥物發(fā)展的方向。色瑞替尼是第二代的ALK抑制劑，可用于初治的或克唑替尼治療失敗的ALK陽性腫瘤。其對初治和克唑替尼治療失敗的患者的ORR分別為66%和55%。最近，美國藥品食品管理局（FDA）批準(zhǔn)色瑞替尼用于ALK陽性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌和克唑替尼治療失敗的非小細(xì)胞肺癌患者。在另一項臨床試驗里，alectinib治療ALK陽性的初治患者，ORR可達驚人的%。ROS1染色體易位ROS1全稱cros原癌基因，是一種跨膜的受體酪氨酸激酶基因。ROS1染色體的易位可以激活ROS1激酶活性。ROS1常常出現(xiàn)在從不吸煙的年輕人身上。通常的病理類型為腺癌。突變者約占NSCLC總數(shù)的3%。臨床研究顯示，克唑替尼對ROS1陽性的NSCLC有效，其ORR達56%。BEAF基因突變BRAF基因能編碼絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，是RAF家族的一員。BRAF能通過磷酸化MEK和激活下游的ERK信號通路介導(dǎo)腫瘤發(fā)生。只有1%3%的非小細(xì)胞肺癌會出現(xiàn)BRAF基因突變，這其中有50%是BRAF V600E位點突變。BRAF基因突變更容易出現(xiàn)腺癌中，而BRAF V600E在女性和不吸煙的患者中更常見。BRAF抑制劑有達拉菲尼（dabrafenib）和威羅菲尼（vemurafenib），他們對BRAF V600E突變的NSCLC患者有效。在I/II期研究中，達拉菲尼用于經(jīng)治的BRA
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