【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 T MT Bcl2, BclxL, BcrAbl P53 ABC 轉(zhuǎn)運(yùn)泵的結(jié)構(gòu)與功能 功能 :藥物的外排泵。將抗癌藥物從胞內(nèi)排至胞外，從而，MDR細(xì)胞內(nèi)抗癌藥物積累減少。 ABCG2 ABCB1在調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡中作用 Conventional chemotherapeutic drugs 一、二氫葉酸還原酶抑制劑 二、胸苷酸合成酶抑制劑 三、嘌呤核苷酸合成抑制劑 四、核糖核苷酸還原酶抑制劑 五、 DNA多聚酶抑制劑 影響核酸合成的藥物 ? 甲氨喋呤及其同系物 甲氨喋呤 MTX 美素生 氨喋呤 (白血寧 ) 二氯甲氨喋呤 甲氨喹呤 三嗪苯酰胺 氯苯氨啶 抗葉酸劑 NNNNH 2 NC H 2NH 3 CC HHNOC HC H 2H 2 C C O O HC O O HN H 2?甲氨喋呤抑制二氫葉酸還原酶 二氫葉酸還原酶 ?葉酸 二氫葉酸 四氫葉酸 為合成氨基酸、嘌呤、嘧啶等提供單碳基團(tuán) MTX對(duì)二氫葉酸還原酶的結(jié)合力比二氫葉酸要強(qiáng) 106倍， 影響葉酸的合成，最終導(dǎo)致 DNA合成障礙 主要作用于 S期，對(duì)處于分裂期的細(xì)胞殺傷作用強(qiáng)，屬于周期特異性藥物。 對(duì)蛋白質(zhì)和 RNA合成也有輕度的抑制作用 長(zhǎng)期應(yīng)用易產(chǎn)生抗藥性： 基因擴(kuò)增 腫瘤細(xì)胞膜的轉(zhuǎn)運(yùn)功能下降 MTX口服易吸收， 1小時(shí)后血中濃度可達(dá)高峰， 23小時(shí)后約下降 50%。它主要從腎臟排出， 12小時(shí)絕大部分從體內(nèi)排出，體內(nèi)主要分布于肝臟、腎臟和骨髓，腦脊液中亦有少許 不良反應(yīng) 損傷胃腸粘膜、抑制骨髓、脫發(fā)及色素沉著，長(zhǎng)期應(yīng)用對(duì)肝腎產(chǎn)生一定的損害 藥動(dòng)學(xué) 主要用于治療急性白血病、絨癌 大劑量 MTX+甲酰四氫葉酸 (減輕骨髓毒性，但對(duì)腎的損傷不減低，故應(yīng)多飲水及堿化尿液 臨床應(yīng)用 胸苷酸合成酶抑制劑 雙喃氟啶 (Tegadifur, FD1) 卡莫氟 (HCFU)（緩釋） 布利喹啉 (Brequinar,DUP785) Raltitrexed Tomudex (ZD1694) (phase III) 氟尿嘧啶 (5FU) 呋氟尿嘧啶 (替加氟 ,FT207) 脫氧氟尿嘧啶 (氟鐵龍， 5’DFUR) 卡比西他賓 （ Xeloda) 復(fù)方替吉奧替 (S1,TS1 ) 替加氟（ FT）：吉美嘧啶（ CDHP）：奧替拉西（ Oxo） =1::1 中人氟安 （ 5FU植入用緩釋 ） 脫氧胸苷酸合酶抑制劑結(jié)構(gòu)比較 藥物 X R 氟尿嘧啶 F H 呋氟尿嘧啶 F 脫氧氟尿苷 F 三氟胸苷 CF3 同上 氟鐵龍 F 卡莫氟 F CONH(CH2)6H Xeloda F OOOHCH2OHO CH3OHOHNNOXRO 5FU代謝途徑及作用機(jī)理 FdUMP TS CF FdUMP抑制 TS活性 FUTP影響 RNA合成 FdUTP影響 DNA合成 TP OPRT 5FU對(duì) TS的抑制作用 dUMP dTTP 5FU的重要代謝酶 TP:胸腺嘧啶磷酸化酶； DPD:二氫嘧啶脫氫酶； TS:胸苷酸合成酶； OPRT：乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶 5FU與 TS表達(dá)水平 Cell lines Patients TS levels in patients after 5FU administration TS與預(yù)后關(guān)系 DPD與 5FU代謝 DPD與療效有關(guān) DPD與毒性有關(guān) DPD多態(tài)性 OPRT與消化道的毒副作用 腸道細(xì)胞 OPRT高表達(dá)，毒性大。 S1： 奧替拉西（ Oxo） 抑制 OPRT活性 臨床應(yīng)用 5FU多用于治療： ※ 消化道腫瘤如胃癌、腸癌、肝癌 ※ 對(duì)其他實(shí)體癌如乳腺癌、卵巢癌、肺癌、 膀胱癌、頭頸部腫瘤 ※ 多與醛氫葉酸合用以增強(qiáng)藥效 嘌呤核苷酸合成抑制劑 此類藥物又稱為嘌呤拮抗劑，包括 6巰嘌呤 (6MP)、 溶癌呤、 6硫鳥嘌呤 、 8氮雜鳥嘌呤 NN NNXRR 39。 X R R’ 巰嘌呤 SH H H 溶癌呤 SSO3Na H Na 硫唑嘌呤 H H 甘氨硫嘌呤 H H 6硫鳥嘌呤 SH NH2 H NNCH3SO2NS (C H 2 ) 4 C O N HC H 2C O O C 2 C H 5嘌呤核苷酸合成抑制劑的化學(xué)結(jié)構(gòu) 一、 6巰嘌呤 次黃嘌呤 核苷酸 磷酸腺苷琥珀酸 黃嘌呤核苷酸 腺苷酸 鳥苷酸 6MP 硫代次黃嘌 呤核苷酸 硫鳥苷酸 ╳ 6TG RNA DNA合成 藥理 1 6MP轉(zhuǎn)變?yōu)榱虼吸S嘌呤核苷酸，進(jìn)而抑制 磷酸腺苷琥珀酸合成酶，使其不能形成腺苷酸， 以致于干擾核酸的合成 2 形成硫代鳥苷酸攙入 DNA，阻止 DNA合成 3 阻止磷酸核糖焦磷酸轉(zhuǎn)變成磷酸核糖胺，從而 抑制 RNA合成 不良反應(yīng) 骨髓抑制 消化道反應(yīng) 高尿酸血癥 臨床應(yīng)用 主要用于治療急性白血病 大劑量對(duì)絨癌有較好的效果 可作為免疫抑制劑用于腎病綜合征、紅斑狼瘡等 藥理作用 活化生成 FaraATP而攙入 DNA中，并抑制 DNA合成 抑制多聚酶、 DNA引物酶、 DNA連接酶，從而抑制增殖細(xì)胞，但其抑制非增殖細(xì)胞中的作用未明，可能是激活細(xì)胞凋亡 臨床應(yīng)用 慢性淋巴細(xì)胞性白血病；非霍奇金淋巴瘤； 頑固毛細(xì)胞白血?。黄つw T細(xì)胞淋巴瘤；急性白血病 氟阿糖腺苷 (氟達(dá)拉賓 ) 核苷酸還原酶抑制劑 羥基脲 藥理作用 1 抑制核糖核苷酸還原成脫氧核糖核苷酸，包括 將胞苷酸、鳥苷酸、腺苷酸、胸苷酸還原成相 應(yīng)的脫氧核苷酸，最終阻止 DNA的合成 2 通過(guò)對(duì) 核酸還原酶 的抑制，對(duì) S期細(xì)胞有選擇性 殺傷作用，屬于周期特異性藥物 H2NCONHOH 化學(xué)結(jié)構(gòu)式 藥動(dòng)學(xué) 口服易吸收，能進(jìn)入腦脊液中， 1h內(nèi)血中濃度 已達(dá)高峰， 6h后趨向消失，亦可靜脈注射 不良反應(yīng) 主要為骨髓抑制，停藥 2周后血象可恢復(fù)，消化道 反應(yīng)包括惡心、嘔吐、口腔炎等，久用對(duì)肝有損害 臨床應(yīng)用 主要用于治療慢性粒細(xì)胞性白血病，與白消安不 產(chǎn)生交叉耐藥性 也用于治療黑色素瘤、乳腺癌、腸癌及頭頸部腫瘤 對(duì)潰瘍性鼻咽癌可起細(xì)胞同步化作用，從而加強(qiáng)放 射的療效 DNA多聚酶抑制劑 本類包括 阿糖胞苷 (Ara C)、環(huán)胞苷 (Cyclo C)、 氟環(huán)胞苷、 雙氟脫胞苷 OHO HO HHHC H 2 O HHNNNN HH OOHO HHHC H 2 O HHNNNN HOAraC 環(huán)胞苷 阿糖胞苷 (AraC) 藥理作用 1 在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成阿糖胞苷三磷酸后發(fā)揮功效 2 對(duì) DNA多聚酶 有強(qiáng)大的抑制作用，影響 DNA 復(fù)制，從而使癌細(xì)胞死亡。 3 對(duì) S期細(xì)胞的抑制作用明顯，為細(xì)胞周期特 異性藥物 藥動(dòng)學(xué) Ara C一般以靜脈滴注或分次靜脈注射給藥，一次 大量靜脈注射后，血中濃度于 15min內(nèi)就下降至微量。 靜脈滴注時(shí)，腦脊液中亦有較高含量 在體內(nèi)該藥被嘧啶核苷脫氨酶脫氨成阿糖尿苷而失效。 口服時(shí)也易脫氨成阿糖尿苷而失效，故不作口服。 不良反應(yīng) 抑制骨髓及損傷經(jīng)道粘膜 惡心、嘔吐 臨床作用 急性白血病，急性粒細(xì)胞性白血病的首選藥物 環(huán)胞苷不易被脫氨酶破壞，作用較持久，除用 于白血病外，尚可以治療單皰疹病毒角膜炎、 虹膜炎 二、雙氟脫氧阿糖胞苷 (gemcitabine) 藥理作用 攙入 DNA，影響 DNA合成， 作用于 G1/S期 。 抑制核苷酸還原酶 和脫氧胞嘧啶脫氨酶，有自我增效的作用。 抑制 DNA合成 藥動(dòng)學(xué) 靜脈滴注 30min， t1/2為 8min,而靜脈滴注 90min，其 t1/2為 4050min。 如每周一次 ， 連用 3周 ， 每次靜脈滴注 24h， 則每次只用 180mg/m2. 臨床試驗(yàn) 每周 1次靜脈滴注 30min，連用 3周，休息 1周的方案耐受最好。 主要毒性 ：骨髓抑制、嗜睡、輕度流感樣癥狀、可逆性皮疹，而惡心、嘔吐較輕，脫發(fā)與口炎罕見。 臨床應(yīng)用 主要用于非小細(xì)胞肺癌 乳腺癌、胰腺癌 主要影響 DNA大分子的藥物 1. 金屬鉑配合物（順鉑、卡鉑、奧沙利鉑） 2. 氮芥類 （ CTX） 3. 亞硝脲類（ BCNU、 CCNU） 4. 乙烯亞胺類 5. 三氮烯類 6. 其他 一、烷化劑 二、抗生素（ MMC、 BLM） 主要影響轉(zhuǎn)錄過(guò)程的藥物 放線菌素類：放線菌素 D（更生素素） 田納西鏈霉菌：光輝霉素 機(jī)理：嵌入 DNA雙鏈內(nèi)，抑制 DNA依賴性的 RNA聚合酶的活力。 應(yīng)用 ：窄譜，腎母細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤、神經(jīng)母細(xì) 胞瘤、霍奇金病等。 蒽環(huán)類抗生素： OOO C H 3O HO HOOO HC O C H 3C H 3N H 2OH柔紅霉素 C O C H 2 O H阿霉素 /表阿霉素 機(jī)理 ：嵌入 DNA雙鏈內(nèi)， 破壞 DNA模板功能，阻止轉(zhuǎn)錄。 Topo II 抑制作用。 應(yīng)用 ：急性淋巴細(xì)胞白血病、急性粒細(xì)胞白血病及實(shí)體瘤。 吡喃阿霉素、去甲氧柔紅霉素 抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶的藥物 Topo I 抑制劑 NNOOO HO機(jī)理： 抑制 DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶 Ⅰ ，抑制 DNA的復(fù)制 應(yīng)用 ：用于胃癌、腸癌、絨毛膜上皮癌和急、慢性粒細(xì) 胞白血病。羥喜