【正文】 177。與靶點(diǎn)藥物如 ZD647合用，具有協(xié)同體內(nèi)抗腫瘤作用。抑制腫瘤細(xì)胞生長不同細(xì)胞株抑制率不同，一般為 15%~50%。 ?IMCC225可促發(fā) EGFR受體的內(nèi)吞降解從而減少其細(xì)表面密度，進(jìn)而減弱細(xì)胞生長信號的傳遞，這有助于它對腫瘤生長的抑制作用。 2022年 5月， Iressa又被美國 FDA批準(zhǔn)用于治療經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)含鉑類方案和紫杉萜化療后仍繼續(xù)惡化的晚期非小細(xì)胞肺癌患者 。 與反式維甲酸無交叉抗藥性。 通過原漿毒及過氧化自由基發(fā)揮抗腫瘤作用。17)染色體易位，累及 15號染色體上早幼粒細(xì)胞性白血病基因 (PML)和 17號染色體上的維甲酸受體基因 (RARα)，產(chǎn)生異常的 PMLRARα融合基因，表達(dá)癌蛋白 PMLRARα。其中一半存活 5年以上 。最常見的副作用有惡心、嘔吐、腹瀉、水腫、肌痛，反應(yīng)多為輕微。與正常的基因產(chǎn)物 cABL相比，前者的酪氨酸激酶活性提高了數(shù)倍。 1998年 6月首次在人體試驗 。 雌激素 雄激素 抑制垂體促卵泡激素分泌，減少雌激素產(chǎn)生，在腫瘤細(xì)胞對抗乳腺促進(jìn)激素的促進(jìn)作用。 應(yīng)用：急性淋巴細(xì)胞白血病。抑制有絲分裂。 NNC O O C H3C2H5O HC H3ONNC O O C H3H OHO C O C H3C H3C2H5H?應(yīng)用 ： VLB用于急性白血病、惡性淋巴瘤及絨毛膜上皮癌； VCR用于兒童急性淋巴細(xì)胞白血病。 喜樹堿（ CPT）、羥基喜樹堿（ HCPT） Irinotecan (CPT11): 腸癌、肺癌等。 Topo II 抑制作用。 主要毒性 ：骨髓抑制、嗜睡、輕度流感樣癥狀、可逆性皮疹，而惡心、嘔吐較輕，脫發(fā)與口炎罕見。 不良反應(yīng) 抑制骨髓及損傷經(jīng)道粘膜 惡心、嘔吐 臨床作用 急性白血病，急性粒細(xì)胞性白血病的首選藥物 環(huán)胞苷不易被脫氨酶破壞，作用較持久，除用 于白血病外，尚可以治療單皰疹病毒角膜炎、 虹膜炎 二、雙氟脫氧阿糖胞苷 (gemcitabine) 藥理作用 攙入 DNA，影響 DNA合成， 作用于 G1/S期 。 X R R’ 巰嘌呤 SH H H 溶癌呤 SSO3Na H Na 硫唑嘌呤 H H 甘氨硫嘌呤 H H 6硫鳥嘌呤 SH NH2 H NNCH3SO2NS (C H 2 ) 4 C O N HC H 2C O O C 2 C H 5嘌呤核苷酸合成抑制劑的化學(xué)結(jié)構(gòu) 一、 6巰嘌呤 次黃嘌呤 核苷酸 磷酸腺苷琥珀酸 黃嘌呤核苷酸 腺苷酸 鳥苷酸 6MP 硫代次黃嘌 呤核苷酸 硫鳥苷酸 ╳ 6TG RNA DNA合成 藥理 1 6MP轉(zhuǎn)變?yōu)榱虼吸S嘌呤核苷酸，進(jìn)而抑制 磷酸腺苷琥珀酸合成酶，使其不能形成腺苷酸， 以致于干擾核酸的合成 2 形成硫代鳥苷酸攙入 DNA，阻止 DNA合成 3 阻止磷酸核糖焦磷酸轉(zhuǎn)變成磷酸核糖胺，從而 抑制 RNA合成 不良反應(yīng) 骨髓抑制 消化道反應(yīng) 高尿酸血癥 臨床應(yīng)用 主要用于治療急性白血病 大劑量對絨癌有較好的效果 可作為免疫抑制劑用于腎病綜合征、紅斑狼瘡等 藥理作用 活化生成 FaraATP而攙入 DNA中，并抑制 DNA合成 抑制多聚酶、 DNA引物酶、 DNA連接酶，從而抑制增殖細(xì)胞，但其抑制非增殖細(xì)胞中的作用未明，可能是激活細(xì)胞凋亡 臨床應(yīng)用 慢性淋巴細(xì)胞性白血病；非霍奇金淋巴瘤； 頑固毛細(xì)胞白血??；皮膚 T細(xì)胞淋巴瘤；急性白血病 氟阿糖腺苷 (氟達(dá)拉賓 ) 核苷酸還原酶抑制劑 羥基脲 藥理作用 1 抑制核糖核苷酸還原成脫氧核糖核苷酸，包括 將胞苷酸、鳥苷酸、腺苷酸、胸苷酸還原成相 應(yīng)的脫氧核苷酸，最終阻止 DNA的合成 2 通過對 核酸還原酶 的抑制，對 S期細(xì)胞有選擇性 殺傷作用，屬于周期特異性藥物 H2NCONHOH 化學(xué)結(jié)構(gòu)式 藥動學(xué) 口服易吸收，能進(jìn)入腦脊液中， 1h內(nèi)血中濃度 已達(dá)高峰， 6h后趨向消失，亦可靜脈注射 不良反應(yīng) 主要為骨髓抑制，停藥 2周后血象可恢復(fù)，消化道 反應(yīng)包括惡心、嘔吐、口腔炎等，久用對肝有損害 臨床應(yīng)用 主要用于治療慢性粒細(xì)胞性白血病，與白消安不 產(chǎn)生交叉耐藥性 也用于治療黑色素瘤、乳腺癌、腸癌及頭頸部腫瘤 對潰瘍性鼻咽癌可起細(xì)胞同步化作用，從而加強(qiáng)放 射的療效 DNA多聚酶抑制劑 本類包括 阿糖胞苷 (Ara C)、環(huán)胞苷 (Cyclo C)、 氟環(huán)胞苷、 雙氟脫胞苷 OHO HO HHHC H 2 O HHNNNN HH OOHO HHHC H 2 O HHNNNN HOAraC 環(huán)胞苷 阿糖胞苷 (AraC) 藥理作用 1 在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成阿糖胞苷三磷酸后發(fā)揮功效 2 對 DNA多聚酶 有強(qiáng)大的抑制作用，影響 DNA 復(fù)制，從而使癌細(xì)胞死亡。 ABCG2 ABCB1在調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡中作用 Conventional chemotherapeutic drugs 一、二氫葉酸還原酶抑制劑 二、胸苷酸合成酶抑制劑 三、嘌呤核苷酸合成抑制劑 四、核糖核苷酸還原酶抑制劑 五、 DNA多聚酶抑制劑 影響核酸合成的藥物 ? 甲氨喋呤及其同系物 甲氨喋呤 MTX 美素生 氨喋呤 (白血寧 ) 二氯甲氨喋呤 甲氨喹呤 三嗪苯酰胺 氯苯氨啶 抗葉酸劑 NNNNH 2 NC H 2NH 3 CC HHNOC HC H 2H 2 C C O O HC O O HN H 2?甲氨喋呤抑制二氫葉酸還原酶 二氫葉酸還原酶 ?葉酸 二氫葉酸 四氫葉酸 為合成氨基酸、嘌呤、嘧啶等提供單碳基團(tuán) MTX對二氫葉酸還原酶的結(jié)合力比二氫葉酸要強(qiáng) 106倍， 影響葉酸的合成，最終導(dǎo)致 DNA合成障礙 主要作用于 S期，對處于分裂期的細(xì)胞殺傷作用強(qiáng)，屬于周期特異性藥物。 切除部分的聯(lián)結(jié)效能增加。 圖像分析，結(jié)果直觀。 （ 方法較簡單、容易推廣、成功率高、實(shí)驗周期短 (5天 )、模擬體內(nèi)微環(huán)境、具有內(nèi)參照、結(jié)果直觀、可靠等特點(diǎn) ） 研究內(nèi)容和技術(shù)路線 建立藥敏試驗系統(tǒng) 腫瘤標(biāo)本 組織塊，培養(yǎng) 1天 圖像分析，讀取加藥前讀數(shù) 加藥培養(yǎng) 4天 圖像分析，讀取加藥后讀數(shù) 計算抑瘤率 IR(%)=(1C/A?D/B) ?100 A D C B 1 2 Ctr 優(yōu)點(diǎn) : 組織塊培養(yǎng)比單細(xì)胞培養(yǎng)更接近體內(nèi)環(huán)境。 從藥物毒性方面考慮聯(lián)合用藥 （一）減少毒性的重疊 骨髓抑制不明顯藥物： BLM、 VCR、 LASP、 靶點(diǎn)藥 肺毒性： BLM（纖維化）、 MTX、白消安 肝毒性： LASP、 MTX、 6MP、 BCNU 腎毒： DDP、 MTX （二）降低藥物毒性 降低 MTX毒性： MTX+甲酰四氫葉酸（ CF） 降低 IFO毒性：巰乙磺酸鈉 +IFO，降低化學(xué)性 出血性膀胱炎。 各療程之間的間歇期要求足夠長，讓正常組織（骨髓等）恢復(fù)。 AraC 抑制 DNA多聚酶，抑制 DNA合成。 從作用機(jī)制上考慮聯(lián)合用藥 多靶點(diǎn)，協(xié)同；同靶點(diǎn)，常拮抗，但烷化劑例外。 周期特異性藥物 給藥具有時間依賴性，宜小劑量持續(xù)給藥。 不易達(dá)到 MTD ※ 整體有效率不高 IRESSA IDEAL1 RR %(n=209) IDEAL2 RR %(n=216) TARCEVA phaseⅡ RR %(n=57) TARCEVA BR21 RR 9%(n=488) IRESSA ISEL RR %(非亞 ) (n=1350) RR %(亞 ) (n=342) 全組：無 Survival Benefit 僅 10％左右病人取得客觀反應(yīng) ※ 有效期不長 需持續(xù)不斷用藥，停藥復(fù)發(fā)進(jìn)展 Gleevec for CML通常有效期較長 for GIST,一般 10－ 14個月失效 腫瘤細(xì)胞基因突變 信號傳導(dǎo)旁路 → 不再受抑制 所有靶向藥物 緩解時間有限 ※ 抗藥性產(chǎn)生 基因突變 旁路增加 ※ 價格昂貴 臨床前及臨床開發(fā)研究成本高昂 IRESSA TARCEVA HERCEPTIN ERBITUX AVASTIN 每月費(fèi)用 2－ 10萬 抗腫瘤藥物作用機(jī)理 : 嘌呤合成 嘧啶合成 核苷酸 脫氧核苷酸 DNA RNA 蛋白質(zhì) 酶等 微管 6巰嘌呤 5FU 甲氨蝶呤 阿糖胞苷 博來霉素 烷化劑 ,順鉑 ,絲裂霉素 長春新堿 三尖杉酯堿 L門冬酰胺酶 放線菌素 D 柔紅霉素 ,依托泊 ,安吖啶 羥基脲 喜樹堿 抗癌藥物體內(nèi)代謝的特點(diǎn) 吸收情況不一 易吸收，如環(huán)磷酰胺、亞硝脲類 如 5FU（個體差異大） 不吸收（阿糖胞苷及門冬酰胺酶） 多數(shù)缺乏分布的特異性 排泄較快 抗癌藥物研究新趨勢 抗癌新藥研究的策略變化 目的性 方法學(xué)改進(jìn) 增加體外試驗初篩的指標(biāo) 藥源方面 成果轉(zhuǎn)化 信息處理 研究方法改進(jìn) 體外 瘤細(xì)胞直接損害試驗 ：美藍(lán)法、細(xì)胞拒染法、 MTT、MTX、 SRB、熒光測定法、 ATP化學(xué)發(fā)光法、 51Cr釋放法等。腫瘤藥理學(xué) 符立梧 癌癥威脅人類生命 癌癥威脅人類生命 2022 年 2020 年 新患者 1090 萬 2022 萬 全世界 死亡者 670 萬 1000 萬 新患者 220 萬 / 年 死亡者 140 萬 / 年