【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 rB rH 2 S O 4 H N O 35 5 C。0 ～ 5 CF e / H C l B r2H 2 O1)2)N a N O 2 H C l ,H 3 P O 2合成： 例 2： 化合物 的合成 。 分析： 目標(biāo)分子是一個(gè)甲基酮 ， 可以考慮用丙酮為原料來合成 。 但若選用乙酰乙酸乙酯為原料效果會(huì)更好 ， 因?yàn)橄鄬?duì)于丙酮而言 ， 乙酰乙酸乙酯本身就帶一個(gè)活化導(dǎo)向基 —— 酯基 ， 能使反應(yīng)定向進(jìn)行 ， 而且乙酰乙酸乙酯又非常易于制得 。 . P hOE t O HP h C H 2 B r H + /1)2)O H P hOC O O E tOC O O E tP hO合成： 鈍化導(dǎo)向基 與活化導(dǎo)向基正好相反 ， 鈍化導(dǎo)向基起鈍化官能團(tuán)的作用 ， 使反應(yīng)停留在某一階段 。 例： 對(duì)溴苯胺的合成 。 分析： 如果用苯胺直接溴代 ， 將會(huì)有鄰 、 對(duì)位的多溴代產(chǎn)物生成 。 因此 ，需要先將強(qiáng)定位基氨基鈍化 ， 同時(shí)又不能改變其定位作用 。 此時(shí)如果把氨基 （ － NH2） 轉(zhuǎn)變成乙酰氨基 （ － NHCOCH3） ， 再進(jìn)行溴代 ， 即可獲得目標(biāo)分子 。 這是因?yàn)椋?NHCOCH3是一個(gè)比－ NH2活性低的鄰對(duì)位定位基 ， 此時(shí)溴代主要產(chǎn)物是對(duì)溴乙酰苯胺 。 最后水解除去乙?；?。 N H 2 N H C O C H 3B r( C H 3 C O ) 2 O H 2 OB r 2N H C O C H 3 N H 2B r 阻斷基 阻斷基 （ blocking group） 也是一種導(dǎo)向基它的引入可以使反應(yīng)物分子中某一可能優(yōu)先反應(yīng)的活性部位被封閉 ， 目的是讓分子中其他活性較低的部位發(fā)生反應(yīng)并能順利引入所需要的基團(tuán) ， 等目的達(dá)到后再除去阻斷基 。常用的阻斷基有－ SO3H、 － COOH、 － C(CH3)3， － X等 ， 它們是通過封閉某些特定位置來起導(dǎo)向作用的 。 例 1： 鄰硝基苯胺的合成 分析： 氨基是強(qiáng)活化苯環(huán)的鄰對(duì)位定位基 ， 要想獲得鄰位取代的硝基苯胺須考慮將對(duì)位封閉 ， 當(dāng)鄰位硝化以后再除去對(duì)位的阻斷基 。 通常選用 — SO3H作為阻斷基 。 評(píng)價(jià)：此合成路線使用了鈍化導(dǎo)向和阻斷導(dǎo)向雙重控制手段 。 例 2： 試設(shè)計(jì) 2,6二氯苯酚的合成路線 分析： 與上例同樣的原因 ， 本題也須使用阻斷基 ， 因?yàn)榉辑h(huán)上的傅 克反應(yīng)是可逆的 ， 在此選用叔丁基作為阻斷基 。 O H O HH 2 S O 4 F e C l 3C l 2 A l C l3O HC l C lO HC l C lN H 2 N H C O C H 3S O 3 HH 2 S O 4 ( C H 3 C O ) 2 OH 2 O , H+N H C O C H 39 8 %H 2 S O 4 H N O 3N H C O C H 3S O 3 HN O 2N H 2N O 2合成： 例 3： 試合成 4－溴 1,3苯二酚 。 分析： 合成此目標(biāo)分子的起始原料應(yīng)為間苯二酚 ， 因羥基屬于強(qiáng)活化的鄰對(duì)位定位基 ， 若直接溴代將會(huì)生成多元溴代產(chǎn)物 。 利用酚易羧化 ， 羥基芳香酸的羧基在羥基鄰 、 對(duì)位容易脫羧的特性 ， 可選用－ COOH作為阻斷基 ， 暫時(shí)封閉羥基的一個(gè)活潑的鄰位 （ 或?qū)ξ?） ， 此阻斷基也可視為是一鈍化導(dǎo)向基 ， 因?yàn)轸然欠辑h(huán)親電取代反應(yīng)的致鈍基 ， 在原料分子中引入羧基 ， 即阻斷了一個(gè)可能被溴代的活性部位 ， 同時(shí)降低了苯環(huán)上的電子密度 ， 使溴代反應(yīng)控制在一元溴代階段 。 C O 2 / N a H C O 3 B r 2 H 2 OO HO HO HO HC O O HO HO HC O O HB rO HO HB r1 0 0 C , 3 h。 例 4： 原小檗堿類生物堿的合成 合成： H 2 / P dC l 29 0 %。1 00 C , 8hⅡⅠN HC H 3 OB z lOO B z lO C H 3126N HC H 3 OB z lOO B z lO C H 3B r126ABBAB r 2 / H O A c / H 2 O5 C , 3 0 m i n。 C H2 O / H C l1)2)較活潑L i A l H 4 NC H 3 OH OO C H 3O H126ABBA621NC H 3 OH OO HO C H 3126ABT H FⅢ 9 8 % 5 5 %NC H 3 OH OO HO C H 3B r 合成分析： 此例是以鹵素為阻斷基 。 鹵素作為阻斷基曾被廣泛應(yīng)用于指定位置的關(guān)環(huán) ， 它可以阻斷芳環(huán)最活潑的位置 （ 羥基或甲氧基的對(duì)位 ） ， 引導(dǎo)環(huán)合反應(yīng)發(fā)生在指定的位置 （ 羥基的鄰位 ） 。 應(yīng)用鹵素阻斷基有其優(yōu)越性 ，因?yàn)樗鼈兛梢杂酶叨冗x擇性反應(yīng)脫除 。 脫鹵的方法很多 ， 常見的有 NaHg/NaOH， Raney Ni/EtOH或氫化鋁鋰等還原劑 。 在中間體 （ Ⅰ ） 的 B環(huán)中 ， 芐氧基的對(duì)位 （ 6位 ） 如不用溴占據(jù) ， 直接脫芐基 ， 將得到不含溴的中間體 ， 這時(shí)由于 B環(huán)羥基的對(duì)位 （ 6位 ） 比鄰位 （ 2位 ）活潑 ， 后續(xù)的 Mannich反應(yīng)將可能在對(duì)位發(fā)生 ， 關(guān)環(huán)生成非預(yù)期的副產(chǎn)物（ Ⅴ ） 。 若將 （ Ⅰ ） 先溴化 ， 溴進(jìn)攻較活潑的芐氧基的對(duì)位而得 （ Ⅱ ） ， 再脫去芐基 ， 因 B環(huán)羥基的對(duì)位已被溴阻斷 ， 可使 Mannich反應(yīng)選擇性發(fā)生于 B環(huán)羥基的鄰位 ， 最后經(jīng)氫化鋁鋰還原脫溴 ， 得到所要的目標(biāo)分子 （ Ⅳ ） 。 保護(hù)基 在藥物合成過程中 ， 其原料或中間體往往屬于多官能團(tuán)化合物 ， 為了實(shí)現(xiàn)合成目的 ， 需要在分子中特定的位置或特定的官能團(tuán)發(fā)生指定的反應(yīng) ，若該部位反應(yīng)活性高于分子中其他部位 ， 則可以利用化學(xué)或區(qū)域選擇性反應(yīng)達(dá)到預(yù)期合成目的 ， 若該部位反應(yīng)活性低于分子中其他部位或指定的反應(yīng)試劑會(huì)對(duì)其他部位的官能團(tuán)產(chǎn)生破壞作用時(shí) ， 需要利用保護(hù)基將分子中其他部位的高活性官能團(tuán)保護(hù)起來 。 此種合成控制手段稱為官能團(tuán)的保護(hù) 。 在選擇保護(hù)基時(shí)應(yīng)遵循以下原則： （ 1） 易于與被保護(hù)基團(tuán)反應(yīng) ， 且除被保護(hù)基團(tuán)外不影響其他基團(tuán)； （ 2） 保護(hù)基團(tuán)必須經(jīng)受得起保護(hù)階段的各種反應(yīng)條件； （ 3） 保護(hù)基團(tuán)易于除去 。 碳?xì)滏I的保護(hù) 在藥物合成中碳?xì)滏I不如其他官能團(tuán)引起人們的關(guān)注 ， 但是有些合成中間體的碳?xì)滏I在合成中起重要作用 ， 需加以保護(hù) ， 才可使反應(yīng)順利進(jìn)行 。 炔氫的保護(hù)： 乙炔及末端炔烴中的炔氫較活潑 ， 它可以同活潑金屬 、 強(qiáng)堿 、 強(qiáng)氧化劑及有機(jī)金屬化合物反應(yīng) 。 常用的炔氫保護(hù)基為三甲硅基 。 將炔烴轉(zhuǎn)變?yōu)楦袷显噭┖笸谆裙柰樽饔?， 即可引入三甲硅基 。 該保護(hù)基對(duì)于金屬有機(jī)試劑 、 氧化劑很穩(wěn)定 ， 可在使用這類試劑得場(chǎng)合保護(hù)炔基 。 例如： 合成： R M g B r H 3 O+C O 2CB rC HM e 3 S i l C lCB rC M g B r CB rC S iM e 3M g , T H FCM g B rC S iM e 31)2)CC O O HC S iM e 3 CC O O HC H2)1) O H H 3 O+ 羥基的保護(hù) 羥基是一個(gè)活性基團(tuán) ， 它能夠分解格氏試劑和其他有機(jī)金屬化合物 ，本身易被氧化 ， 叔醇還容易脫水 ， 并可發(fā)生烴基化和?；磻?yīng) 。 所以要進(jìn)行某些反應(yīng)時(shí) ， 若要保留羥基 ， 就必須將它保護(hù)起來 。 醇羥基常用的保護(hù)方法有 3類：醚類 、 縮醛或縮酮類及酯類 。 1． 轉(zhuǎn)變成醚 （ 1） 甲醚 用生成甲醚的方法保護(hù)羥基是一個(gè)經(jīng)典方法 。 通常使用硫酸二甲酯 ， 在氫氧化鈉或氫氧化鋇存在下 ， 在 DMF或 DMSO溶劑中反應(yīng)而得 。該保護(hù)基很容易引入 ， 且對(duì)酸 、 堿氧化劑和還原劑都很穩(wěn)定 。 其主要特點(diǎn)是難于脫保護(hù) ， 用氫鹵酸回流脫保護(hù)基條件比較劇烈 ， 常使分子遭到破壞 ，只有當(dāng)分子中其他部位沒有敏感基團(tuán)時(shí)才適用 。 （ 2） 叔丁醚 將醇的二氯甲烷溶液或懸浮液在 H2SO4或 BF3H3PO4復(fù)合物存在下 ， 在室溫與過量的異丁烯作用 ， 可得到叔丁醚 。 叔丁醚對(duì)堿及催化氫化是穩(wěn)定的 ， 但對(duì)酸敏感 ， 其穩(wěn)定性低于甲醚和芐醚 。 脫保護(hù)基通常用無水 CF3COOH或 HBrCH3COOH溶液 。 此方法的缺點(diǎn)是由于脫保護(hù)基所用的酸性條件較劇烈 ， 當(dāng)分子中存在對(duì)酸敏感的基團(tuán)時(shí)不適用 。 C H 2 O HC H O HC H 2 O HC H 2 O C O C 1 5 H 3 1C H O C O C 1 5 H 3 1C H 2 O C H 2 P hC H 2 O C O C 1 5 H 3 1C H O C O C 1 5 H 3 1C H 2 O HC H 2 O HC H O HC H 2 O C H 2 P hP hC H 2 C l KOHC 15 H 31 C O C l [ H ]（ 3） 芐醚 芐基廣泛用于保護(hù)糖類及氨基酸中的醇羥基 。 它對(duì)堿 、 弱酸 、氧化劑及 LiAlH4等是穩(wěn)定的 ， 但在中性溶液及室溫條件下很容易被催化氫化 。 通常采用催化氫解或者用金屬鈉在乙醇 （ 或液氨 ） 中還原除去 。 例如： H 2 S O 4 / C H 3 O HPyH C l / H 2 O / A c O HP hC H 2 C l / K O HOO HO HO HH OOO HO C H 2 P hO C H 2 P hP h C H 2 OOO C O P hO HO HH O1)2)3)4)2)1)H 2 [ P d C ]P hC O C l / P y（ 4） 三甲硅醚 該法用于保護(hù)糖類 、 甾類及其他醇羥基 。 通常引入三甲基硅基保護(hù)基所用的試劑有三甲基氯化硅和堿；六甲基二硅氨烷 。 在含水醇溶液中加熱回流即可除去芐基 。 醇的三甲硅醚對(duì)催化氫化 、 氧化 、 還原反應(yīng)是穩(wěn)定的 ， 該保護(hù)基可在非常溫和條件下引入和除去 。 其缺點(diǎn)是對(duì)酸和堿敏感 ， 只能在中性條件下使用 。 由于三甲硅醚的上述缺點(diǎn) ， 在合成中用此法保護(hù)羥基應(yīng)用得較